單樣本率精確概率檢驗的樣本量估計方法及在Stata中的實現(xiàn)*

復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計與社會醫(yī)學(xué)教研室，公共安全教育部重點實驗室(200032) 肖林海 趙耐青

在實際的臨床試驗中，有時由于諸多因素的限制，并不總能進行隨機對照的臨床試驗，特別是在某些醫(yī)療器械臨床試驗中，往往由于倫理學(xué)或臨床操作可行性的問題，很難進行隨機對照的臨床試驗。因此，一些非隨機對照的設(shè)計方法應(yīng)運而生，目標(biāo)值法(objective performance criteria, OPC)設(shè)計就是其中之一，該法通常為單臂臨床試驗(single-arm clinical trial)，故又叫單組目標(biāo)值法[1]。

目標(biāo)值法的臨床試驗是將被試產(chǎn)品的主要評價指標(biāo)的雙側(cè)95%置信區(qū)間的上/下限與預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)值進行比較的單組試驗，通常其主要評價指標(biāo)為定性指標(biāo)或定量指標(biāo)，而定量指標(biāo)的研究問題本質(zhì)是單樣本定量資料與總體的比較，可采用單樣本t檢驗完成，該問題已得到較好的解決[2]。

針對定性指標(biāo)，本文以結(jié)局為二分類變量時以率作為終點評價指標(biāo)的單組臨床試驗為研究背景，就目標(biāo)值法的樣本含量估計和統(tǒng)計分析方面存在的問題進行討論。

二分類變量以率作為終點評價指標(biāo)的單組臨床試驗，其統(tǒng)計學(xué)本質(zhì)實際是樣本率與總體率比較的問題。經(jīng)典的估計樣本量的方法是采用漸進正態(tài)法，可利用以下公式[2]：

其中：Z1-α、Z1-β為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分位數(shù)。

P1：被試產(chǎn)品預(yù)期的主要評價指標(biāo)值(如：有效率、成功率、事件發(fā)生率等)

P0：目標(biāo)值

α：犯第I類錯誤的概率；

β：犯第II類錯誤的概率

但用該方法進行樣本含量的估計時，要求結(jié)局事件發(fā)生率P1不太接近于1或0。且樣本量n足夠大時，特別是當(dāng)nP1和n(1-P1)都大于5時，才可以采用漸進正態(tài)估計的方法進行統(tǒng)計分析。

上述樣本量計算公式，雖然計算簡便，但不夠準(zhǔn)確，尤其是在實際臨床試驗中，結(jié)局事件發(fā)生率靠近極端的情況，此時估計樣本含量出現(xiàn)的偏差相對更大。

對于定性指標(biāo)的單組目標(biāo)值試驗，除漸進正態(tài)法外，也可采用精確概率法作為樣本量與統(tǒng)計分析的方法。以下重點闡述精確概率法進行單組目標(biāo)值法的樣本量估計原理，并通過Stata編程進行實現(xiàn)。

單樣本率精確概率法估計樣本量的方法學(xué)介紹

1.精確概率法假設(shè)檢驗的基本思想：

精確概率法的基本思想與其他假設(shè)檢驗的基本思想是類似的，其本質(zhì)是把樣本點或檢驗統(tǒng)計量的各種可能取值的范圍分為拒絕域和不拒絕域，并且在H0為真的情況下，樣本點或檢驗統(tǒng)計量出現(xiàn)在拒絕域的概率≤α。因此，當(dāng)樣本點或檢驗統(tǒng)計量落在拒絕域范圍時，則拒絕H0，反之，則不拒絕H0。

以下以單側(cè)檢驗為例，具體闡述如下：

右單側(cè)檢驗：H0:π=π0vsH1:π>π0

左單側(cè)檢驗：H0:π=π0vsH1:π<π0

其中，π0為目標(biāo)值，π為樣本所代表的總體的反應(yīng)率，定義顯著性水平為α。

如果樣本點x屬于拒絕域，根據(jù)假設(shè)檢驗的小概率事件原理，則所有小于Px時對應(yīng)的事件A出現(xiàn)的次數(shù)i，更應(yīng)歸入拒絕域內(nèi)，并且拒絕域范圍內(nèi)所有取值點的累計概率應(yīng)≤α。對于單側(cè)檢驗，只需要根據(jù)H1的方向，計算樣本點及H1方向的所有累計概率。因此，

2.把握度的計算

記樣本所在總體的實際發(fā)生率為πT。

3.單側(cè)檢驗的樣本量估計方法

右單側(cè)檢驗的樣本量估計：

給定α和β，給定H0:π=π0和給定樣本所在總體的發(fā)生率πT

(1)由于單樣本檢驗的樣本量一般都是大于5，所以初始樣本量為5，用計算機軟件，對每固定一個樣本量n，

(2)選擇滿足xk使PR-value(xk)≤α且滿足|PR-value(xk)-α|≤|PR-value(x)-α|，如果找不到xk，則n增加1，重復(fù)上述過程，直到找到xk使PR-value(xk)≤α且滿足|PR-value(xk)-α|≤|PR-value(x)-α|

(4)如果power<1-β，則n增加1,重復(fù)第(2)步，第(3)步，直至滿足power≥1-β，終止，這個n就是所要估計的樣本量。

左單側(cè)檢驗的樣本量估計：

給定α和β，給定H0:π=π0和給定樣本所在總體的發(fā)生率πT

(1)由于單樣本檢驗的樣本量一般都是大于5，所以初始樣本量為5，用計算機軟件，對每固定一個樣本量n，

(2)選擇滿足xk使PL-value(xk)≤α且滿足|PL-value(xk)-α|≤|PL-value(x)-α|，如果找不到xk，則n增加1，重復(fù)上述過程，直到找到xk使PL-value(xk)≤α且滿足|PL-value(xk)-α|≤|PL-value(x)-α|

(4)如果power<1-β，則n增加1,重復(fù)第(2)步，第(3)步，直至滿足power≥1-β，終止，這個n就是所要估計的樣本量。

用Stata編寫ado文件，實現(xiàn)精確概率法估計單樣本率檢驗的樣本量估計

Stata是一個小型的統(tǒng)計軟件，統(tǒng)計功能非常全面，運算速度非?？靃3]。ado文件是用Stata自己的語言編寫的高級統(tǒng)計模塊。本文編寫的ado程序文件是按前文所述的算法用Stata實現(xiàn)精確概率法估計單樣本率檢驗的樣本量估計。

1、程序名為sampleexact。

該程序有4個參數(shù)，第一個參數(shù)是alpha：第I類錯誤，第二個參數(shù)是 beta：第II類錯誤，第三個參數(shù)是P0：目標(biāo)總體率，第四個參數(shù)是P1：樣本所代表的總體的發(fā)生率。

下面是編寫的程序：

clear

capture program drop sampleexact

program define sampleexact/*定義程序名為sampleexact*/

version 11

args alpha beta p0p1/*要求輸入的四個參數(shù)*/

quietly {

if ‘p1’>‘p0’{/*右單側(cè)*/

local i=5/*設(shè)置初始樣本量為5*/

while ‘i’<=200000{

local k=int(‘i’*‘p0’+0.5)/*設(shè)置觀察到的事件發(fā)生數(shù)k*/

while ‘k’<=‘i’{

bitesti ‘i’ ‘k’ ‘p0’/*bitesti命令*/

if r(p_u)<=‘a(chǎn)lpha’ {/*右單側(cè)的概率小于alpha */

local kkk=‘k’

bitesti ‘i’ ‘k’ ‘p1’

if r(p_u)>(1-‘beta’ ){ /*要求把握度大于1-beta */

scalar nn=‘i’/*此時的i即為算得的樣本量nn */

local i=1000000000

}

local k=‘i’+1

}

else {

local k=‘k’+1

}

}

local i=‘i’+1

}

}

else {/*左單側(cè)*/

local i=5

while ‘i’<=20000{

local kk=int(‘i’*‘p0’+0.5)

local k=‘kk’

while ‘k’>=0{

bitesti ‘i’ ‘k’ ‘p0’

if r(p_l)<=‘a(chǎn)lpha’ {

local kkk=‘k’

bitesti ‘i’ ‘k’ ‘p1’

if r(p_l)>(1-‘beta’) {/*要求把握度大于1-beta */

scalar nn=‘i’

local i=10000000

}

local k=-1

}

else {

local k=‘k’-1

}

}

local i=‘i’+1

}

}

}

local nnn=nn

if ‘p0’<‘p1’{

di "右單側(cè)檢驗的樣本量估計"

}

else {

di "左單側(cè)檢驗的樣本量估計"

}

di "sample size=" nn /*輸出樣本量的計算結(jié)果，為nn*/

bitesti ‘nnn’ ‘kkk’ ‘p0’

bitesti ‘nnn’ ‘kkk’ ‘p1’

if ‘p0’<‘p1’{

di "右單側(cè)檢驗的power=" r(p_u) /*輸出檢驗的把握度*/

}

else {

di "左單側(cè)檢驗的power=" r(p_l) /*輸出檢驗的把握度*/

}

end

2. ado程序文件使用方法

將該ado程序文件復(fù)制到Stata安裝目錄下的adoase，然后在Stata操作界面上輸入連接命令net set ado Stata 安裝目錄(首次使用時需要輸入)。如安裝在C盤，則輸入命令: net set ado c:stataadoase 即可。最后，在命令窗口輸入欲實現(xiàn)的統(tǒng)計分析命令即可。

模擬研究

以事件發(fā)生率很低為例，假定單側(cè)檢驗的α=0.05，Power=0.80，p0=0.05，預(yù)期事件發(fā)生率為0.001。

用精確概率法算得的樣本量為59，正態(tài)近似法算得的樣本量為62。分別進行精確概率法的假設(shè)檢驗和正態(tài)近似法的假設(shè)檢驗，利用SAS9.3軟件模擬10000次，所得結(jié)果見表1。

表1 模擬結(jié)果

由上述結(jié)果可看出，在事件發(fā)生率很低，本例為0.001時，用正態(tài)近似法算得樣本量為62，但不滿足nP1大于5的條件。在此情況下，仍用正態(tài)近似法與精確法算得的樣本量進行假設(shè)檢驗，由結(jié)果看出，精確法檢驗的一類錯誤要遠小于近似法，其把握度也更高，且在真實的率差別減小時，兩者的把握度差別也更明顯。

討 論

樣本量估計是臨床試驗設(shè)計中極為重要的環(huán)節(jié)，充足的樣本量才能保證試驗有足夠的把握度發(fā)現(xiàn)實際存在的差異。無論采用漸進正態(tài)法還是精確概率法，在結(jié)果分析(即計算結(jié)果95%置信區(qū)間)時所采用的方法應(yīng)與試驗設(shè)計時一致。即使用漸進正態(tài)法估計樣本量時，則結(jié)果的分析也要基于漸進正態(tài)法。若采用精確概率法估計樣本量時，則結(jié)果的分析要基于精確概率法。如果試驗設(shè)計時采用漸進正態(tài)法計算樣本量，但結(jié)果分析時卻采用精確概率法計算95%置信區(qū)間，則可能導(dǎo)致研究實際的把握度無法達到設(shè)計時的預(yù)期水平。

本文并沒有對雙側(cè)檢驗進行樣本量估計，是因為用精確概率法與漸進正態(tài)法原理不同。采用漸進正態(tài)法時，對α=0.05的雙側(cè)檢驗，由于概率分布的對稱性，其對實際問題單側(cè)檢驗時的假陽性率為0.025。但用精確概率法檢驗時，由于二項分布的不對稱性，若采用雙側(cè)檢驗則無法保證單側(cè)的假陽性率為0.025。由于實際研究的問題往往是單側(cè)的，因此建議精確概率法檢驗時采用單側(cè)檢驗，這樣才能保證，假陽性率仍為0.025。

在成琪等人的文章[4]中，也對單組臨床試驗?zāi)繕?biāo)值法的精確樣本含量估計給出了常見參數(shù)的樣本量估計結(jié)果列表，本文利用Stata程序也算出相應(yīng)參數(shù)時的樣本量，與成琪等人列表中得到的樣本量估計一致，但利用Stata程序更加方便快捷，且不受限于參數(shù)的設(shè)定。

本文給出了二分類變量以率為結(jié)局指標(biāo)的單組臨床試驗?zāi)繕?biāo)值法樣本含量計算的精確方法，并給出了Stata程序，可使研究者對樣本量的估計更加方便和準(zhǔn)確，在實際研究中有較好的推廣意義。

參 考 文 獻

1.呂德良，李雪迎，朱賽楠，等. 目標(biāo)值法在醫(yī)療器械非隨機對照臨床試驗中的應(yīng)用. 中國衛(wèi)生統(tǒng)計,2009,26(3):258-260.

2.趙耐青主編. 衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué). 北京:高等教育出版社,2008.

3.StataCorp.Stata Statistical Software: Release 11. College Station, TX: StataCorp LP,2009.

4.成琪，劉玉秀，陳林，等. 單組臨床試驗?zāi)繕?biāo)值法的精確樣本含量估計及統(tǒng)計推斷. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2011,(5):517-522.