孟德爾多目標簡單遺傳算法在藥物提取條件優(yōu)化中的應用*

戴 帥 師先鋒,2 王 婷 馮瑞梅 陳 益 仇麗霞△

在藥物有效成分最優(yōu)提取條件選擇的試驗中，如果評價試驗效果的指標(目標)為多個時，稱之為多目標優(yōu)化問題[1]。傳統(tǒng)方法常將多目標問題轉(zhuǎn)化為一個或一系列的單目標優(yōu)化問題來完成，只能給出唯一解，存在極大的主觀性和局部最優(yōu)的缺陷。遺傳算法[2]模擬生物進化的全過程，從全局出發(fā)搜索使各個子目標都盡可能最優(yōu)時的解方案，能給出可供選擇的、非受控的解方案集，稱為Pareto非劣解集[1-5]。

孟德爾多目標簡單遺傳算法(Mendelian multi-objective simple genetic algorithm,MMOSGA)在解決藥物提取條件的優(yōu)化問題中，能擴大解的搜索空間，增加群體多樣性，避免過早收斂，從而提供更穩(wěn)定的解方案。課題組前期已對MMOSGA的程序和效果進行了測試和評價[6-7]，結(jié)果表明MMOSGA的程序可靠，效果理想，能給出合理的Pareto非劣解集。

本文將對均勻設計優(yōu)選微波輔助萃取刺五加中有效成分的試驗數(shù)據(jù)[8]，用MMOSGA選取最優(yōu)提取條件，給出試驗的Pareto非劣解集，并對單目標和多目標MMOSGA的結(jié)果進行比較,為藥物多目標有效成分最優(yōu)提取條件的選擇提供可行的方法,達到節(jié)省人力、物力，降低研究成本，提高生產(chǎn)效率的目的。

資料與方法

1.資料

在微波輔助萃取刺五加中有效成分工藝研究中，以浸膏得率(%)、刺五加總皂苷和異秦皮啶含量為評價工藝的指標，影響工藝的主要因素有微波功率、輻射時間、乙醇用量、浸泡時間、粉碎度、乙醇濃度，每個因素各取6個水平(表1)按均勻試驗設計U12(127)進行12次試驗，試驗結(jié)果見表2。該研究要確定三個評價指標均最大的提取工藝條件。

2.模型建立方法

對三個試驗評價指標(目標)選用逐步回歸法篩選變量，分別建立二次型回歸模型。

表1 微波萃取刺五加有效成分工藝的因素與水平

表2 微波萃取刺五加有效成分工藝均勻試驗U12(127)結(jié)果

3.單目標及多目標遺傳算法的參數(shù)設置

以三個目標建立的回歸方程作為目標函數(shù)，用單目標遺傳算法搜索最優(yōu)提取條件：初始種群=30、單點交叉概率=0.9、最大進化代數(shù)=100，分別進行10次隨機搜索。

以浸膏得率、異秦皮啶和刺五加總皂苷為子目標，利用MMOSGA進行多目標優(yōu)化，參數(shù)設置要求：初始種群=30，單點交叉概率=0.9，孟德爾系數(shù)=1，進化代數(shù)=100，分別給出12種方案。

4.軟件及統(tǒng)計分析方法

運用SAS 9.2軟件建立回歸方程；利用課題組成員英國Glasgow大學軟件工程師陳益編寫的Matlab2009a外掛SGALAB工具箱beta5008完成遺傳算法尋優(yōu);SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計分析,孟德爾多目標簡單遺傳算法(MMOSGA)Pareto非劣解及目標函數(shù)值用中位數(shù)(M)、四分位數(shù)間距(QR)表示。

結(jié) 果

1.子目標函數(shù)的模型擬合

2.單目標遺傳算法搜索最優(yōu)提取條件

分別以y1、y2、y3為目標函數(shù)進行搜索。搜索結(jié)果見圖1,2。

圖1 浸膏得率歷代適應度曲線

圖2 刺五加異秦皮啶歷代適應度曲線

從圖1歷代適應度曲線看到，在13代后最小適應度、平均適應度趨向穩(wěn)定，14代后浸膏得率的最大適應度也基本穩(wěn)定在7.7%的水平上，搜索效果較好。

表3、表4可知，每次搜索對目標函數(shù)值的逼近程度很好，95%可信區(qū)間的精度很高。浸膏得率的最優(yōu)提取條件可取8號搜索試驗給出的條件，即浸泡時間為2.7h，粉碎度為96目，乙醇濃度為45%，浸膏得率可以達到7.70%；也可以選擇10次搜索的平均水平，即浸泡時間2.8h，粉碎度96目，乙醇濃度53%，浸膏得率可以達到7.5%。

表3 刺五加浸膏得率最優(yōu)提取條件

表4 刺五加浸膏得率最優(yōu)提取條件水平

從圖2歷代適應度曲線看到，刺五加異秦皮啶最大適應度曲線從22.4%左右經(jīng)過3代以后穩(wěn)定在18.3%的水平，平均適應度曲線和最小適應度曲線經(jīng)6代后，也穩(wěn)定在18.3%的水平上，搜索達到了穩(wěn)定的狀態(tài)。

由表5、表6可知，每次搜索對目標函數(shù)值的逼近程度很好，95%可信區(qū)間的精度很高。浸膏得率的最優(yōu)提取條件可取1號搜索試驗給出的條件，即微波功率575W、輻射時間39分、乙醇用量7倍、粉碎度為98目，乙醇濃度為53%，異秦皮啶含量可以達到22.45%；也可以選擇10次搜索的平均水平，即微波功率711W、輻射時間40分、乙醇用量9倍、粉碎度為15目，乙醇濃度為87%，異秦皮啶含量可以達到20.5%。

表5 刺五加異秦皮啶最優(yōu)提取條件

表6 刺五加異秦皮啶最優(yōu)提取條件水平

圖3 刺五加總皂苷歷代適應度曲線

從圖3刺五加總皂苷歷代適應度曲線看出，在16代后刺五加總皂苷最大、最小、平均適應度基本穩(wěn)定在0.23%的水平上，搜索達到了穩(wěn)定的狀態(tài)。

由表7、表8可知，每次搜索對目標函數(shù)值的逼近程度很好，95%可信區(qū)間的精度很高。總皂苷的最優(yōu)提取條件可取2號搜索試驗給出的條件，即浸泡時間2.9h、粉碎度為84目，乙醇濃度為95%，總皂苷含量可以達到0.2355%；也可以選擇10次搜索的平均水平，即浸泡時間2.4h、粉碎度為88目、乙醇濃度為93%，異秦皮啶含量可以達到0.2288%。

表7 刺五加總皂苷最優(yōu)提取條件

表8 刺五加總皂苷最優(yōu)提取條件水平

3.單目標遺傳算法最優(yōu)提取條件比較

由上述單目標遺傳算法可知，從刺五加中提取有效成分時，3個評價指標各自的最佳提取條件并不相同，95%可信區(qū)間都很高。若想獲得較高的浸膏得率，要求浸泡較長時間，粉碎度較高，而乙醇濃度較低；若要最大量提取刺五加異秦皮啶，微波功率需要在570W以上，輻射時間40分左右，粉碎度較高時，需要在較低的乙醇用量和乙醇濃度下操作，而當粉碎度較低時，則需要在較高的乙醇用量和乙醇濃度下操作才能使提取量最大；若要最大量提取刺五加總皂苷，則需要把浸泡時間控制在2.4h左右，粉碎度在88目左右，較高的乙醇濃度。

4.三目標MMOSGA搜索Pareto非劣解方案

將浸膏得率、刺五加異秦皮啶、刺五加總皂苷含量三個主要的目標作為子目標函數(shù)，在影響因素取值范圍內(nèi)搜索Pareto非劣解。

從圖4、圖5可知，MMOSGA在進化20代后浸膏得率、刺五加異秦皮啶、刺五加總皂苷最大適應度和平均適應度達到穩(wěn)定，分別反映MMOSGA具有較好的收斂性和動態(tài)性。

圖4 MMOSGA最大適應度世代進化曲線

表9為搜索的部分非劣解方案，MMOSGA為多目標藥物最優(yōu)提取條件提供了可供選擇的Pareto非劣解方案。MMOSGA搜索的Pareto非劣解基本是在微波功率585W、輻射時間36min、乙醇用量8倍、浸泡時間1.3h、粉碎度74目、乙醇濃度75%的附近分布。從專業(yè)角度看，有效成分隨浸膏得率的增高而增加，但當浸膏得率太高時，雜質(zhì)的含量可能更多，有效成分的比例也隨之減少，因而，適量的浸膏得率是理想的。此外，刺五加異秦皮啶和刺五加總皂苷含量在同樣的工藝條件下并不能同時達到最優(yōu)，實際情況中可根據(jù)需要選擇比較理想的試驗方案。因此，可選擇多目標搜索結(jié)果相對均衡的6號方案作為最優(yōu)提取條件，即微波功率539W、輻射時間22min、乙醇用量7.6倍、浸泡時間1.4h、粉碎度17目、乙醇濃度90%，浸膏得率可達4.06%、刺五加異秦皮啶可達16.03%、刺五加總皂苷可達0.1941%。

圖5 MMOSGA平均適應度世代進化曲線

表9 三目標MMOSGA Pareto非劣解方案

由表10可知，從12種方案的平均水平看，刺五加異秦皮啶和刺五加總皂苷95%可信區(qū)間的精度較好，浸膏得率95%可信區(qū)間略寬，由此可知MMOSGA的搜索結(jié)果是理想的。試驗條件也可選擇搜索結(jié)果的平均水平作為最優(yōu)提取條件，即微波功率585W、輻射時間36min、乙醇用量8倍、浸泡時間1.3h、粉碎度74目、乙醇濃度75%，浸膏得率為5%、刺五加異秦皮啶含量為15.8%、刺五加總皂苷含量為0.1572%。

5.單目標遺傳算法與MMOSGA三目標遺傳算法搜索最優(yōu)提取條件(解方案)比較

表10 三目標MMOSGA Pareto非劣解方案平均水平

表11給出了單目標和多目標搜索的滿意方案，由此可知，MMOSGA多目標遺傳算法所達的目標函數(shù)值都小于單目標的目標函數(shù)值，因為多目標優(yōu)化時將各子目標進行折衷處理，盡可能獲得各子目標最大的解。MMOSGA多目標遺傳算法所達到的浸膏得率達到了單目標遺傳算法的52.73%，刺五加異秦皮啶達到了單目標遺傳算法的71.40%，刺五加總皂苷達到了單目標遺傳算法的82.42%。從專業(yè)角度看，適量的浸膏得率是理想的，刺五加異秦皮啶和刺五加總皂苷是主要目標。即MMOSGA多目標遺傳算法在主要目標上達到了單目標最大函數(shù)值的71%以上，效果滿意。

表11 單目標與MMOSGA三目標Pareto非劣解方案的比較

討 論

文獻[8]微波萃取刺五加工藝中提到采用均勻設計4.0版軟件篩選出U15(157)表安排試驗，但在實際研究中僅進行了12次試驗，觀察發(fā)現(xiàn)，該試驗數(shù)據(jù)實際上是根據(jù)均勻設計U12(127)表進行了安排。此外，文獻采用自選變量法進行建模，篩選出最優(yōu)試驗條件為X1=510,X2=30,X3=5,X4=0.5,X5=40,X6=85。將最優(yōu)試驗條件代回原文所建的3個模型中時，得出三個目標變量為Y1=228.5、Y2=10596、Y3=370437，遠遠超出了試驗結(jié)果，原文建模存在錯誤。在最優(yōu)提取條件的確定中，原文主觀上選擇了各影響因素的某個水平點進行組合即確定為最優(yōu)提取條件，即只提供了唯一解，而沒有將搜索范圍擴展至水平點外，處理方法欠妥。

本文對微波萃取刺五加工藝條件選擇的試驗數(shù)據(jù)，采用二次型回歸模型進行建模，模型擬合效果良好。采用MMOSGA對均勻試驗設計三目標藥物有效成分提取條件進行了優(yōu)化，探索了在沒有精確解的問題中，遺傳算法的應用效果，并對最優(yōu)條件選擇的均勻試驗設計評價指標進行了分析。結(jié)果表明,MMOSGA在均勻試驗設計藥物有效提取條件選擇的應用是滿意的，為研究提供了可供選擇的方案，在主要目標上達到了單目標最大函數(shù)值的71%以上，確定的最優(yōu)提取條件的效果高于均勻試驗中的任何一個方案；MMOSGA為藥物多目標有效成分最優(yōu)提取條件的選擇提供可行的方法,達到節(jié)省人力、物力、財力的目的，實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量和經(jīng)濟效益的最大化。

本文提供的非劣解應該進行2～3次驗證性試驗，以明確優(yōu)化效果。本課題為均勻試驗設計最優(yōu)條件選擇提供了合理的方法。此法可以推廣到正交試驗設計、析因試驗設計的最優(yōu)條件選擇。

參 考 文 獻

1.崔遜學.多目標進化算法及應用.北京：國防工業(yè)出版社，2006.

2.陳國良，王煦法，莊鎮(zhèn)泉，等編.遺傳算法及其應用.人民郵電出版社,1996:272-273，51-54，14-23.

3.汪樹玉，劉國華，包志仁.結(jié)構(gòu)優(yōu)化設計的現(xiàn)狀與發(fā)展.基建化,1999，20(4):8-9.

4.Holland JH:Adaptation in Natural and Artificial Systems.Cambridge，MA:MIT Press，1975.

5.吳小娟,李飛瑩,劉春艷,等.基于非劣分類遺傳算法的多目標藥物提取條件優(yōu)化分析應用.中國衛(wèi)生統(tǒng)計,2013,30(2):177-181.

6.師先鋒.基于孟德爾多目標簡單遺傳算法藥物提取條件的優(yōu)化分析.山西醫(yī)科大學碩士論文,2010.

7.仇麗霞.基于遺傳算法的最優(yōu)決策值選擇及醫(yī)藥學應用研究.山西醫(yī)科大學博士論文,2007.

8.王娟,沈平孃,沈永嘉.均勻設計優(yōu)選微波輔助萃取刺五加中有效成分的研究.中成藥,2003,25(1):13-16.