亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病研究進展

吳倩綜述，吳起武審校

（1.海南省第二人民醫院兒科，海南五指山 572200；2.廣東醫學院附屬陳星海醫院兒科，廣東中山 528415)

亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病研究進展

吳倩1綜述，吳起武2審校

（1.海南省第二人民醫院兒科，海南五指山 572200；2.廣東醫學院附屬陳星海醫院兒科，廣東中山 528415)

圍產期窒息引起的新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是一種復雜且嚴重的疾病，對新生兒的健康和生命構成很大的威脅。亞低溫是治療HIE最有前途的措施，本文就新生兒缺氧缺血性腦病亞低溫治療的神經保護機制及臨床實施中的相關問題、不良反應等進行綜述。

亞低溫；新生兒；缺氧缺血性腦病

新生兒缺氧缺血性腦病(Hypoxic-ischemia encephalopathy，HIE)是指由于圍生期缺氧窒息導致腦缺氧缺血性損害，臨床出現一系列的中樞神經系統異常表現。HIE是新生兒死亡和兒童期致殘的主要原因，發生率約為活產兒1‰～6‰，其中15%～20%的重癥患兒在急性期死亡，存活者中約25%可留下永久的神經系統后遺癥[1]，給家庭和社會帶來了沉重的負擔。中、重度HIE急性期死亡率分別是10%和60%，幸存者中約30%和100%具有中、重度缺氧缺血性腦病表現，譬如永久神經功能障礙[2]。

HIE是一種復雜又嚴重的疾病，對兒童的健康和生命構成很大的威脅。近些年來，在時間范圍內從科研到臨床雖取得一定進展，對病因學認識有了很大的進步，新生兒重癥監護診療技術已突飛猛進，但治療上還是集中在支持及對癥處理[2-3]。目前尚未有臨床證據表明某種藥物能明顯降低HIE患兒死亡率及改善神經系統預后，其治療一直是新生兒領域研究的熱點和難點，新生兒HIE仍是全球關注的重要課題[4]。近年來亞低溫治療HIE取得較好的效果，現就其作用機制及實施有關問題綜述如下：

1 亞低溫神經保護機制

亞低溫治療是采用人工誘導方法將體溫下降2℃～5℃，亞低溫作為一種新型的、有發展前途的治療方法，目前已成為缺氧缺血腦損傷最有前途的治療措施之一，在國內外已有多個多中心臨床研究得出結論，亞低溫可以降低新生兒HIE的病死率、嚴重傷殘的發生率。目前國內外學者普遍認同輕度亞低溫定義為33℃～35℃，并且研究證實該溫度范圍低溫對神經系統產生保護作用。1962年瑞典的Miller和Westin在一系列動物實驗后才初步提出低溫治療窒息的科學原理：即窒息時迅速降溫可使機體在缺氧情況下重建氧的供-需平衡，延長存活時間，從眾多的基礎和臨床多中心研究證實亞低溫對圍生期窒息引起的缺氧缺血性腦病具有明顯多靶點，非特異性的近期神經保護作用，亞低溫作為新生兒HIE保護神經治療重要手段，逐漸引起人們的重視。對HIE的治療，在保持內環境相對穩定的基礎上，除了亞低溫治療，目前國際上可能還沒有其他公認的有效方法[5]。隨著研究的進展證實亞低溫對新生動物的缺氧缺血損害具有顯著的神經保護作用，其可能作用機制為：

1.1 降低腦細胞代謝降低腦組織氧耗量，降低腦對葡萄糖和氧的代謝速率低[6]，程國強等[7]研究認為降低正常新生豬腦血流和腦代謝率，血流-代謝調節存在；選擇性頭部亞低溫對缺氧缺血腦損傷新生豬腦血流沒有影響，其只能改善腦氧合代謝，糾正紊亂的血流-代謝調節。Li等[8]研究認為亞低溫可使HIBD鼠腦線粒體琥珀酸脫氫酶(SDH)活性下降，改善能量代謝，增加腦ATP合成，從而保護腦組織。亞低溫可通過抑制神經元內特異性烯醇化酶(NSE)活性及升高血糖水平對HIBD新生鼠大腦皮質神經細胞起到保護作用[9]。

1.2 減少細胞毒素聚集或釋放亞低溫能減少谷氨酸的釋放，降低腦細胞的代謝，進而保存了高能磷酸鹽；減少細胞內酸中毒和乳酸聚集[10]，保存了細胞內抗氧化劑，抑制了蛋白激酶抑制劑，促進蛋白合成，降低白三烯的合成并且減少了血腦屏障的破壞和腦水腫及抑制了細胞凋亡等[11]。

1.3 抑制神經元凋亡線粒體是細胞生命活動控制中心，它不僅是細胞呼吸鏈和氧化磷酸化的中心，而且是細胞凋亡調控中心。缺氧時線粒體功能發生障礙，細胞色素C從線粒體釋放到細胞漿，細胞色素C通過凋亡相關因子1(Apa-f1)以級聯方式激活胱冬肽酶(Caspase)。Caspase-3處于核心位置，是Caspase級聯反應中最關鍵的效應蛋白酶，它為細胞凋亡的最后“劊子手”[12]。Caspase-3被激活后細胞很快進入凋亡程序，低溫時，細胞色素C從線粒體向細胞漿的移位減少，同時抑制Caspase-3的釋放，減輕細胞DNA的斷裂，最終減輕遲發性神經元凋亡.

1.4 其他神經保護作用亞低溫還可以保護血腦屏障，減輕腦水腫[6]，減少一氧化碳的產生，抑制血小板激活因子和炎癥反應，抑制自由基活性，削弱繼發性能量衰竭的程度，減少腦損傷的范圍[13]；減少Ca2+內流，阻斷鈣對神經元的毒性作用，減少腦細胞結構蛋白的破壞，促進腦細胞結構和功能修復，減輕彌漫性軸索損傷。

2 亞低溫臨床實施的關鍵問題

2.1 開始治療的時機隨著HIE病理生理方面研究的突破，人們逐漸認識到HIBD最關鍵環節是二次能量衰竭的發生，遲發性能量衰竭可啟動一系列生化級聯反應，最終引起神經元死亡。二次能量衰竭之間的期間就是所謂的“治療窗”，是減輕腦損傷的神經保護治療的最佳時機。Gunn等[14]在胎羊模型研究中發現腦缺血后亞低溫治療時間越早，大腦皮層細胞毒性水腫明顯減輕，皮層梗死面積和所有區域神經元丟失明顯減少；而在同樣的模型中，如果低溫延遲至缺血后厥已經發生，則沒有神經保護作用。提示越早開始低溫治療，則越容易成功。但何時是開始低溫治療的最佳時間尚無定論。

2.2 亞低溫的降溫方式目前新生兒亞低溫療法的降溫方式主要有3種：選擇性頭部降溫、全身降溫與頭部降溫聯合輕度全身降溫。亞低溫的作用是將腦深部易損結構、基底節的溫度降低至32℃～34℃。頭部降溫聯合輕度全身降溫的原理基于大腦產生的熱能占全身的70%，而且全身性亞低溫可能對患兒有害，因此，頭部降溫聯合輕度全身降溫相對全身降溫而言，可能會減少亞低溫治療的不良反應的發生。3種方法均有報道,哪種方法更適合治療新生兒HIE仍有爭議。

2.3 亞低溫治療持續時間研究證實長期低溫比短暫低溫明顯有效，新生鼠HIE后輕度低溫72 h伴有遠期的神經學改善而僅持續6 h的低溫卻沒有，最簡單的解釋是持續時間過短的低溫僅僅是延遲而不是阻斷了HIE后的神經元死亡；而如果低溫在HIE后6 h內開始并持續至繼發性能量衰竭階段的全過程則具有有效而持久的神經保護作用。因此亞低溫治療HIE至少應該持續48 h以上。

2.4 復溫目前多主張自然復溫，復溫前必須先停降溫措施，然后緩慢進行，必要時給予遠紅外輻射復溫。在室溫25℃～26℃，濕度55%～60%時，復溫宜緩慢，時間≥5 h，體溫上升≤0.5℃/h。有報道復溫階段出現驚厥[15]。此外，由于血管擴張，患兒可能會發生低血壓，在復溫過程中，需要額外藥物及液體維持血壓[16]。另一種方法人工復溫：設定鼻咽部溫度或直腸溫度為每2 h升高0.5℃。復溫期間每小時記錄1次鼻咽部溫度或直腸溫度，直至溫度升至36.5℃。避免快速復溫引起的低血容量性休克、反跳性高血鉀、凝血功能障礙等[17]，體重輕或病情較重患兒，可能需要更長時間，一般超過6～8 h才能達到常溫。

3 不良反應

亞低溫治療被證實對HIE是有效的，其療效及不良反應均隨著體溫降低而增加。亞低溫療法是有一定風險的，全身低溫干預會影響所有的器官功能，因此會有潛在的毒副作用或不良影響。低溫對心血管系統的影響最為常見，潛在的不良影響包括心動過緩、心律不齊、QT間期延長、低血壓、肺動脈高壓、呼吸減慢或抑制、血糖異常、血小板減少、出血、血液粘滯、心電圖出現J波、皮下脂肪壞死、低鉀血癥、貧血、白細胞減少、凝血功能障礙、重大血栓或凝血功能障礙出血、低血糖、低鉀血癥、乳酸升高、腎功能不全、肝功能障礙、持續性肺動脈高壓[18-20]。故亞低溫治療期間應行心電監護，腦功能監測，住院期間至少完成一次常規腦電圖檢查，每天進行神經系統癥狀和體征檢查，必要時隨時復查血常規、動脈血氣、乳酸、肝、腎功能、電解質、血糖和凝血功能等。若有異常隨時處理或嚴重時終止亞低溫治療。

4 展望

圍產期的HIE并不是一個單因素所致的，是一個多環節、多因素綜合造成的病理生理過程。導致腦損傷的原因是多種多樣的，且腦損傷的時間及程度也是不一樣的，任何單一的神經保護措施都不可能完全有效的阻斷神經元死亡的缺氧缺血性瀑布的發生。

總之，亞低溫治療新生兒HIE是近年來最具有前途的方法之一，具有廣闊的前景，其神經保護機制是多途徑、多靶點的，但仍有很多懸而未解的問題，期待世界范圍內更多RCT研究進一步解決臨床實施中的問題。配合亞低溫療法同時應用的神經保護藥物正在進行臨床前的研究。如動物實驗證明在腦損傷后以亞低溫聯合氙可以提供雙重保護作用[15]，其他正在研究的有潛在前景的神經保護藥有褪黑素、托吡酯、促紅細胞生成素、N-乙酰半胱氨酸等[19-20]。隨著對HIE發病機理和亞低溫的神經保護機制的深入研究以及臨床應用經驗的積累，我們期待神經保護藥物配合亞低溫療法能為新生兒缺氧缺血性腦病帶來新的曙光。

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Research progress in mild hypothermia treatment of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy.

WU Qian1, WU Qi-wu2.1.Department of Pediatrics,the Second People's Hospital of Hainan Province,Wuzhishan 572200,Hainan, CHINA;2.Department of Pediatrics,the Affiliated Chen Xinghai Hospital of Guangdong Medical College,Zhongshan 528415,Guangdong,CHINA

Hypoxic-ischemic encephalopathy(HIE)caused by perinatal asphyxia is a complex and serious disease,resulting in great threat to the health and life of newborns.Hypothermia is the most promising measures for the treatment of HIE.This essay tries to summarize the neuroprotective mechanism,the key points in practice,and the adverse reactions of the therapy.

Mild hypothermia;Neonate;Hypoxic-ischemic encephalopathy

R722

A

1003—6350（2014）16—2408—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.16.0938

2014-03-13)

吳倩。E-mail：wlangren971@163.com