后發障的發病機制和治療的研究進展

屈思萌 韋秋紅 陳琛 杜衛靜

·綜述與講座·

后發障的發病機制和治療的研究進展

屈思萌 韋秋紅 陳琛 杜衛靜

后發障；白內障；機制

白內障術后，后囊膜下殘留的上皮細胞的增殖所導致的混濁稱為后發障。后發障是白內障術后發生率最高的并發癥，其發生率在成人是50%，在兒童是100%。Nd：YAG激光囊膜切除術是治療后發障的常用手術方法。隨著現代手術技術的提高和IOL植入材料的改進，后發障的發生率和Nd：YAG激光囊膜切除術率已經下降到了個位數(<10%)。但Nd：YAG切除術可導致很多并發癥，如黃斑囊樣水腫，眼壓升高，視網膜脫離，眼內炎，玻璃體脫入前房，和IOL的偏位[1]。因此我們需要研究有效的方法來預防后發障的發生并減少Nd：YAG的使用率。在本文中，我們對近10年來后發障的發病機制及治療方法的實驗室研究及臨床研究進行了闡述。

1 后發障的發病機制

在正常晶狀體中，晶狀體上皮細胞(lens epithelia cell, LEC)是位于晶狀體前囊下和赤道部的單層立方狀的細胞。這些立方細胞被分成兩種不同的生物帶：第一個細胞帶是前囊中央帶，它是由一層單層扁平的立方上皮細胞所構成，這些細胞具有最小的有絲分裂活性。當各種刺激物作用于前囊上皮細胞時(A細胞)，這些上皮細胞便會增殖、遷移、纖維化[2]。第二個細胞帶在“上皮珠”的形成中起到了重要的作用，這一層細胞是前囊細胞在赤道部的延續，形成赤道細胞弓(E細胞)。不像A細胞層，在這一區域，細胞的有絲分裂、分化和增殖都非常活躍。在一生中新的晶體纖維都不斷的由這一區域的細胞產生[3]。

雖然兩類細胞都可以造成引起視力下降的混濁，但大部分PCO是由赤道部的細胞增殖所引起的。后囊混濁可分為兩種類型：一是“上皮珠”型混濁，二是纖維化型混濁，前者是由腫脹混濁的上皮珠堆或赤道部上皮細胞向后部遷移所形成的集合組成(大泡狀細胞或韋氏細胞)。很有可能兩種類型的LEC都可導致纖維化型的混濁。前囊上皮細胞在纖維化型的PCO中很重要，因為這些細胞的主要的反應是纖維化。雖然赤道部的細胞會直接形成大泡狀的細胞(韋氏細胞)，它們也可以通過纖維化來形成纖維型的PCO[4]。

前囊撕囊的收縮是前囊纖維增殖的重要并發癥[3]。前囊收縮可以通過勿使撕囊口太小來預防。一般來說，撕囊口直徑不要小于5.5 mm。

還有一些類型的細胞會參與PCO的形成。因為ECCE經常導致血房水屏障的破壞，炎性細胞，紅細胞和許多其他的炎性介質很可能釋放到房水中。這些炎性反應很可能被IOL所加劇：IOL引起三階段免疫反應，包括了很多不同的細胞類型，包括多形核白細胞，巨細胞和成纖維細胞。沉積到IOL和囊膜的膠原可能導致后囊膜的混濁和細小的皺縮。但是，在大部分病例里，這一炎性反應是沒有臨床意義的。虹膜黑素細胞也黏附并遷移到了后囊膜的前表面。

2 后發障的臨床研究

在對PCO的研究中，我們發現了3種與手術相關的因素和3種與IOL相關的因素在預防后發障的發生方面起到了非常重要的作用。

2.1 3種手術相關因素

2.1.1 水分離術增加了皮質的清除：在對PCO的預防中，直到近年來，醫生們才意識到將晶狀體皮質和晶狀體上皮細胞清除的重要性。其中水分離術是一項很重要的清除皮質和殘留上皮細胞的手術方法。囊膜下的水分離術是用一個尖端彎曲的管將液體流沖到囊膜里，從而有效的使皮質和囊膜分開。通過使晶體核轉動，水分離術方便了晶體核和皮質的移出而不會造成晶體懸韌帶的斷裂。我們從許多實驗室研究中發現大部分病例可以從囊帶中將皮質和細胞清除。與未進行水分離術的對照組相比，水分離術增加了處理組中皮質和LEC的移除效率，從而可以減少PCO的發生率[5]。

醫生們用平衡鹽溶液進行水分離術。近來有動物實驗研究顯示用1%的不含防腐劑的利多卡因進行水分離術可以減少活性的LEC的數量，主要通過三種機制起作用：一是促進皮質的清除，二是松解細胞間的橋粒連接，降低細胞間的黏附，三是通過直接的毒性作用[6]。也有實驗研究在手術中單次劑量注射雙氯芬酸(非甾體類抗炎藥)是否能在體內阻止PCO的發生：用0.25 mg/ml雙氯芬酸鈉進行水分離，但是結果顯示雙氯芬酸的作用沒有統計學意義(P﹥0.05)[7]。角膜內皮細胞的毒性反應仍然是將高滲藥物應用到水分離術中的一個非常重要的需要考慮的因素。

2.1.2 IOL囊帶內固定：現代白內障手術的標志就是IOL囊帶內固定的持久性和安全性。IOL囊帶內固定的最大好處是視部的共軸性，以及將IOL和臨近的葡萄膜組織分開。囊帶內固定的目的是加強IOL視部的屏蔽效應。這一效應要求晶狀體視部完全固定于囊帶中，并直接和后囊膜接觸。在一個或兩個晶狀體袢部未固定于囊帶中的病例中，潛在的空間被遺留，從而為晶狀體上皮細胞沿視軸方向向后部生長提供了路徑[8]。

2.1.3 IOL表面的撕囊邊緣：對于精確的囊帶內固定很重要的一點是：使撕囊邊緣的直徑比IOL的視部稍小一點。例如：如果IOL的視部是6 mm，撕囊邊緣的直徑就要稍微小一點，可能是5～5.5 mm。這就使得切除的前囊膜的邊緣固定在視部的前表面，使它們緊密相帖，從而使囊帶中的視部與周圍的房水相分隔。這一機制就保護了囊帶內的環境至少免受一些潛在有害因素如房水，特別是一些大分子和一些炎性介質的影響。

2.2 3種IOL相關因素

2.2.1 IOL的生物相容性：晶狀體材料的生物相容性可以理解為其抑制上皮細胞增殖的能力。細胞增殖的越少，后發障形成的機率就越小。在大量的研究中顯示，Alcon AcrySof" IOLs所致的后囊混濁較低[1，9]。此外，細胞增殖的數量受手術因素的影響較大，如術中皮質的清除率。且IOL植入所需要的時間也與PCO的發生有一定的關系。

2.2.2 視部和后囊的最大接觸：減少PCO的發生的因素還包括IOL袢部的后部成角以及視部后面的突度。這取決于后囊膜和IOL視部后面的緊密連接程度。相對黏附力較強的生物材料制成的IOL可能會增加囊膜和IOL視部之間的粘著。有初步的研究顯示疏水性的丙烯酸IOL可以增加囊膜的黏附力[1，9]。

2.2.3 IOL視部的屏蔽效應：IOL視部的屏蔽效應在阻止PCO的發生中起到了很重要的作用，尤其是在ECCE之后仍然殘留有皮質和細胞的病例中。如果將IOL精確的植入到囊帶中，使得IOL完全的填滿囊帶，并使IOL的視部與后囊緊密接觸，它就會提供一個非常好的屏蔽效應。如果一個IOL 的袢部有一個或者兩個都在囊帶外，則它形成的屏蔽效應要小的多。

視部的圓形邊緣和鋒利的截短邊緣之間的細微差別，會產生不同的屏蔽效應。截短的鋒利的視部邊緣似乎完全阻止了視部邊緣的細胞，抑制了上皮細胞向后囊的生長[10]。這一鋒利的邊緣明顯的增加了屏蔽效應，并極大地減少了臨床PCO的發生率。

近年來一些IOL將這三方面阻止PCO的因素結合起來，例如鋒利的方形的后部邊緣。Cee-On 911TM硅膠IOL是第一個具有方形邊緣的硅膠IOL。Sensar TM疏水性丙烯酸IOL和 ClariflexTM硅膠IOL具有一個鋒利的后部邊緣和一個圓形的前部邊緣。對ClariflexTMIOL進行調整，單片親水性的IOL用來阻止細胞在寬大的視-袢交接處的生長。改進的外形提供了一個方形的邊緣，可以360度的圍在晶體視部的周圍(增強了的方形邊緣)減少了潛在的缺陷。這進一步的阻止了遷移的LEC沿視軸向后部的生長[11]。

2.3 這6個因素在臨床研究中的證實 我們用以下研究來證實應用一個或更多的手術/IOL相關因素在阻止或延緩PCO形成中的優點。一個由Ram和他的助手做的一個臨床研究，證實了以前的病理學研究，并證明了后房囊帶內(PC)固定IOL(硬鏡或者折疊式鏡)在減少PCO的發生率中的重要作用。這一作用在標準化的ECCE和超生乳化中都是有效的。這項研究包括了ECCE手術之后植入PC IOL的263例患者的278只眼睛，和超生乳化之后植入PC IOL的297例患者的318只眼睛。導致視力損害的PCO(在Snellen視力表上視力下降2行或更多行)的出現和IOL袢部的固定通過手術后應用裂隙生物顯微鏡來評價。袢部位置都在囊帶內被稱為B-B，一個袢在囊帶內一個在囊帶外稱為B-S，或者兩個袢都在囊帶外稱為S-S。此外，視力損害所導致的PCO也通過3種材料的IOL來評價：PMMA，硅膠，和疏水性的丙烯酸IOL。在進行了平均(2.4±0.7)年的隨訪后，視力損害的PCO在ECCE中的發生率是42.45%，在超生乳化后的發生率是19.18%(P<0.01,chi-square 檢驗)。在2組中，有B-B固定方式導致視力損害的PCO的發生率要比B-S或S-S固定方式導致的PCO的發生率要低(P<0.01)。在超生乳化并B-B組中的PCO的發生率是低的(11.90%)，而且在疏水性的丙烯酸IOL中的發生率更低(2.22%;P<0.05, chi-square 檢驗)。這一研究結果表明，PC IOL固定減少了PCO的發生率。囊帶內固定的PC IOL看起來是減少PCO發生的最重要的手術因素，不管手術過程或IOL的類型[12]。

Ravalico和他的助手確定了使PCO的發生率降到最低的理想的撕囊口的大小。這些作者回顧性的評價了在撕囊術和ECCE以及IOL植入術后的107名患者的PCO的發生情況。評價了PCO的位置(中央，旁中央，周邊)和程度(輕度，中度，重度)與撕囊邊緣和IOL視部的位置之間的關系。患者被分成了3個組：第1組：撕囊邊緣360度的覆蓋在IOL視部的前面；第2組：撕囊邊緣不對稱的覆蓋在IOL視部的的周邊；第3組：撕囊邊緣在IOL視部的周邊覆蓋了360度。這一研究的結果表明在第1組和第2組中的囊膜的透明度比第3組中的要高(P<0.04)。第1組的中央混濁度比第2組和第3組中要低(P<0.04)。這些作者得出結論：撕囊口邊緣比IOL視部的邊緣稍微小一點看起來比大一點的撕囊口更能減少PCO的發生率[13]。

3 后發障的實驗室研究

3.1 對PCO的藥物抑制 眼內用藥也被一些研究者用來抑制PCO的發生[14,15]。這一方法是選擇性的破壞LEC并避免藥物對其他眼內組織如角膜內皮的毒性發應。被研究的藥物包括抗代謝藥物(如氨甲喋呤，絲裂霉素C，柔紅霉素，5-Fu，秋水仙堿)，抗炎藥，低滲藥物和免疫藥物。Suresh等[14]設計了一個囊內環來阻止囊帶收縮，同時通過持續的釋放5-Fu來抑制LEC的增殖和組織轉化。我們也評價了5-Fu對角膜內皮，囊帶和視網膜的毒性作用。這一研究的結果表明囊內環的植入可能在白內障手術后，通過機械作用抑制晶體上皮細胞的向中央視軸的遷移來阻止中央PCO的發生。但是5-Fu對PCO的預防作用在本實驗中沒有被證實[14]。

Viviana Fernandez, MD和他的助手評價了在密封的囊帶中各種藥物對PCO的預防作用。一種眼內的粘彈外科裝置(1.4%玻璃酸鈉SHA)和一種藥物的混合物被注射入空的囊帶中，將這一混合物放入囊帶中持續3 min后(其中蒸餾水放1 min后)取出。然后囊帶用平衡鹽溶液(BSS)沖洗并用SHA填充。在兔子中的一個組中，撕囊口被一個微型的撕囊瓣(MCV)封閉。兔子用以下幾種藥物中的一種藥物進行處理：SHA(對照組)，BSS，絲裂酶素-C(MMC, 0.2 mg/ml)，乙二胺四醋酸(EDTA)(10 mmol/L and 15 mmol/L),5-Fu(33 mg/ml)，醋酸(3%,0.3%和0.003%)，和蒸餾水。結果顯示出現PCO的順序(最早到最晚)是：15 mmol/L EDTA，SHA，MMC，醋酸0.3%，醋酸3%，BSS，蒸餾水(小動物；沒有撕囊瓣)，醋酸0.003%, 5-Fu,10 mmol/L EDTA和蒸餾水(大動物；有撕囊瓣)。最早的PCO出現在手術后的第1天，最晚的出現在第47天。從而得出結論蒸餾水和10 mmol/L EDTA是延緩PCO出現的最有效的藥物[15]。

3.2 細胞因子的作用 近年來有研究證明一些細胞因子，如TGF-β，FGF-2，HGF，IL-6和EGF在PCO的發展中起到了作用。白內障術后，這些細胞因子在房水中的水平增加，并在早期影響了LEC的增殖，遷移和轉化。TGF-β使LEC經歷了上皮間充質細胞的轉化(EMT)。結果形成了纖維化和紡錘樣形態的細胞，且這些細胞表達了正常細胞中不存在的蛋白，如α-SMA，纖維結合素，Ⅰ型和Ⅲ型膠原。所有這些變化都與PCO的發展有關。此外，TGF-β還被證明有抑制LEC增殖的作用，但是，在手術后，當LEC暴露在增加了的TGF-β，FGF和HGF中時，LEC最終增殖并導致了PCO的形成。這說明FGF和HGF可能最終對抗了內生性的TGF-β所引起的增殖抑制效應[16]。

FGF-2在體外被顯示可以影響LEC的增殖，遷移和纖維轉化。在小鼠移植物中，FGF-2對抗TGF-β的作用，否則就會引起細胞的丟失。FGF-1和FGF-2在正常晶體環境中持續存在，而且FGF家族的成員在建立和保持正常晶體結構和功能方面起到了獨特的作用。HGF在人晶狀體囊帶中的無蛋白基質中高表達。以前的研究曾顯示HGF引起了人類LEC細胞系的增殖[16]。

3.3 雙極透熱法 Randolph等[17]為了確定在兔眼模型中的超生乳化后，對應用直接雙極透熱法是否可以清除或減少新的皮質上皮形成做了研究。應用兔眼的后囊膜混濁的模型，在連續性曲線撕囊術后用超生乳化法去除皮質上皮物質。在兩個實驗組中，用緩和的雙極儀器分別在囊內和囊外對殘留的晶體上皮細胞進行透熱療法。術后臨床檢查在1、3、7 d，隨后的每周一次直到第60天時進行。被選擇的動物在很長一段時間內進行隨訪。囊膜的完整性由在進行相似處理的豬眼中破囊時所需的壓力來測定。結果顯示：透熱法預防了囊內處理組中的4只眼中的所有眼的PCO的發生，預防了囊外處理組中的5只眼中的4只眼的PCO的發生。在動物生存的隨后18個月中，這些眼仍然未長出新的晶體皮質。35 d后，在囊外處理組中的一只動物眼中檢測到了新的皮質物質。在對照動物中被觀察到的皮質形成的平均時間是(29±5)d。物理測量沒有發現在透熱處理中有囊膜完整性的下降。囊膜外處理導致的虹膜合并癥比囊膜內少。這一實驗表明直接透熱法有減少繼發性白內障發生的潛能，并對臨近組織有最小的損壞[17]。

3.4 調整IOL的表面性質 Yuen等[18]通過調整IOL的表面性質來研究對PCO抑制的影響。他們對PMMA，硅膠和疏水性丙烯酸酯的表面都進行了氣體等離子體處理并用于組織培養中。將牛眼的LEC放到這些材料的表面培養1個月。等離子體是一種“離子湯”，包括能量粒子(電子，離子和光子)。這些能量粒子與材料表面碰撞，如果它們有足夠的能量，就會使表面原子層之間的連接破壞，從而形成表面原子團。在這項研究中在處理表面后迅速將其放入水中，使得水中的極性基團(大部分如羥基團)與這些原子團合并。這樣便增加了表面的親水性，但卻沒有影響材料的大部分性質。這一過程也可腐蝕表面，因此必須謹慎處理以保持能打擊并保持等離子體所需的最低的必要能量但又能使腐蝕作用降到最低，從而創造一個表面的化學變化。在這項研究中，在調整表面的化學性質方面，用氮氣等離子體處理PMMA表面，因為用空氣等離子體來處理PMMA表面不像用空氣處理硅膠和丙烯酸表面那樣有效。但是，數據顯示所用的等離子體處理都導致了材料表面的極性功能性的合并。不同的等離子體氣體和處理參數可以被用于使各個材料的表面調整達到最好的效果。本實驗的結果顯示：等離子體處理明顯的提高了材料表面的親水性。LEC在全表面上生長，但黏附在處理過的表面上的細胞比非處理表面上的細胞要明顯增多。在非處理表面上的LEC出現了纖維化，但在處理表面上的LEC仍然保持著上皮細胞的形態。因此從本實驗中得出結論：LEC的表現型是受IOL材料的表面性質影響的。材料表面經氣體等離子體處理后增加了它的親水性，并使黏附的LEC保持它們正常的上皮細胞的形態，這表明控制LEC的生長可以減少PCO的發生率[18]。

3.5 誘導殘留晶體細胞的凋亡來抑制PCO 先前的研究已經在體外發現了至少三種凋亡途徑，這三種途徑的激活可以引起晶體細胞的凋亡：(1)通過增量表達凋亡受體來激活半胱天冬酶的級聯反應；(2)將凋亡分子如細胞色素C釋放到胞質中(線粒體途徑)；(3)P53途徑。相關研究發現，基于以上三種凋亡途徑，認為可以通過導致殘留晶體上皮細胞的程序性凋亡來阻止PCO的發展[19]。他們通過腺病毒介導的基因轉移，增量表達凋亡前分子P53，前半胱天冬酶3，Bax和TRAIL來誘導殘留晶體上皮細胞的程序性細胞死亡來阻止PCO的發展，增量表達的TRAIL沒有誘導兔眼晶體細胞或人晶體細胞的凋亡，增量表達的P53誘導了體外的晶體細胞的凋亡，但不能阻止體內PCO的發展。增量表達的前半胱天冬酶3與凋亡途徑中的很多成分的出現有關，比如細胞內的半胱天冬酶靶點PARP的分裂，和核小體內DNA的碎片。即使是很小量的Bax的增量表達，Bax都能通過線粒體途徑(包括半胱天冬酶的催化反應)來引起轉導的兔眼和人眼晶體細胞的凋亡。單劑量體內注射表達Bax或前半胱天冬酶3的腺病毒帶菌者到囊帶中(在超生乳化結束時)可以阻止兔眼PCO的發展。這些實驗表明腺病毒介導的Bax或前半胱天冬酶的增量表達可以在活體內或活體外誘導殘留晶體上皮細胞的治療性的程序性的細胞死亡，并抑制兔眼PCO模型中的PCO的形成。對凋亡前分子的調節可能成為一種新的阻止PCO發展的基因療法[19]。

3.6 分子方法 PCO是一個白內障術后由上皮間充質細胞轉化(EMT)和迷亂的細胞生長所引起的并發癥。其中一個抑制PCO發展的方法是保持靜止不變的晶體細胞的表現型。Stump等[20]報道了氯化鋰(LiCl)是晶體上皮細胞表現型的潛在穩定劑。在晶狀體上皮細胞移植物中(對照組)，在低密度細胞的條件下，細胞迅速去極化，伸展，并增殖。相反的，當LiCl存在時，細胞沒有伸展也沒有表現出遷移行為。使用濃度為1～30 mmol/L的LiCl，發現細胞增殖的抑制有濃度依賴性。本實驗研究表明LiCl主要通過四個方面的機制起作用：(1)鋰保持了上皮細胞的極化狀態：共焦顯微鏡和免疫組化顯示LiCl使細胞頂端的邊緣保持著緊密的連接。與細胞高度的測量方法相結合，顯示經LiCl處理的移植物中的細胞仍然保持著活體內正常晶狀體上皮細胞的頂端基底外側的極性和鵝卵石樣的細胞堆積。(2)LiCl促使有絲分裂靜止：在用生后21～28 d的小鼠進行的實驗中，在對照組中經常看到有絲分裂的細胞，相反的，在用20 mmol/L LiCl處理的移植物中很少看到有絲分裂的細胞。(3)鋰穩定膜黏附相關分子：β-連環蛋白在將E-鈣粘蛋白連接到細胞骨架方面起到了重要的作用。為了確定LiCl是否影響β-連環蛋白在LEC中的分布，此實驗的研究者對上皮移植物做了免疫組織化學實驗。在細胞伸展并在囊膜上遷移的對照組中，β-連環蛋白反應在細胞內很強烈。反應在細胞質中以細小的原纖維的形式出現，而且在細胞核中極其強烈。在LiCl處理組中，β-連環蛋白主要在細胞邊緣定位，而且經常在靠近細胞核的地方。在細胞邊緣定位的β-連環蛋白導致的晶狀體細胞的鵝卵石樣的堆積是體內LEC的特點(正如新鮮的全組織包埋切片中的LEC一樣)。(4)鋰抑制鼠和人類晶狀體移植物中的TGF-β導致的間質轉化：在用TGF-β處理的移植物中，細胞很快地彼此之間失去聯系，表現出各種增長的紡錘樣細胞的形態，并強烈的表達α-SMA。這些是PCO的特點。在鼠類和人類的撕囊后的移植物中，LiCl都有效地抑制了α-SMA的積聚，并使細胞保持在了一個極化的，黏附在一起的，鵝卵石樣堆積的單層細胞的形態。以上這四點發現都進一步增加了用分子策略來穩定晶狀體上皮細胞和阻止細胞轉化和生長并導致后發障的可行性[20]。

以上便是對近10年來預防PCO發展的方法，其中新的手術方法和IOL的材料和設計上的調整已經應用到了臨床，藥物療法的效果不甚理想，細胞因子的研究還有待深入，此外雙極透熱法，調整IOL材料表面性質的方法，誘導殘留細胞凋亡法和分子方法都還停留在動物實驗的研究上，近一步的研究還要放在對人類晶狀體PCO的臨床實驗研究上，以便為臨床工作做貢獻。

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