痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變

李艷君，孫金昊(綜述)，馮彥景，路惠民(審校)(.河北省胸科醫(yī)院普內(nèi)科,河北 石家莊 05004;.河北省胸科醫(yī)院急診科,河北 石家莊 05004)

·綜述·

痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變

李艷君1，孫金昊1(綜述)，馮彥景2，路惠民1(審校)
(1.河北省胸科醫(yī)院普內(nèi)科,河北 石家莊 050041;2.河北省胸科醫(yī)院急診科,河北 石家莊 050041)

糖尿病神經(jīng)病變；疼痛；綜述文獻(xiàn)

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.08.046

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病率占糖尿病患者的60%～90%，嚴(yán)重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量[1]。DPN的發(fā)生主要與糖尿病病程、高脂血癥、血糖控制不良有關(guān)[2]，遠(yuǎn)端感覺多發(fā)性神經(jīng)病變是DPN最常見的類型，主要表現(xiàn)為手套和長襪式感覺缺失[3]，也是糖尿病足潰瘍和截肢的常見原因。痛性糖尿病神經(jīng)病變(painful diabetic peripheral neuropathy,P-DPN)是糖尿病周圍神經(jīng)病變的一種常見的表型。P-DPN已被證明與患者生活質(zhì)量降低、焦慮、抑郁以及睡眠障礙有關(guān)。本文簡述了P-DPN的診斷，并總結(jié)了目前的治療方案。

1 P-DPN概述

DPN一個共同的表癥是P-DPN，多見于2型糖尿病患者[2]。糖尿病病程超過10年，半數(shù)以上的患者并發(fā)不同程度的周圍神經(jīng)病變[4]，并且呈現(xiàn)癥狀性DPN，如燒灼樣、電擊樣、針刺樣或鈍性疼痛，夜間、疲勞或興奮時加重，并時常伴有感覺過敏，約15%患者需要治療[5]。在橫斷面研究中，與沒有癥狀的DPN患者相比較，P-DPN患者的生活質(zhì)量顯著降低[6]。P-DPN患者步態(tài)顯著變化和自我跌倒數(shù)量高于沒有痛性神經(jīng)病變的DPN患者[7]。P-DPN患者通常因抑郁、睡眠障礙以及其他不良反應(yīng)嚴(yán)重影響日常生活，多數(shù)P-DPN患者導(dǎo)致殘疾，約1/3患者步行需要輔助裝置，如拐杖、助行器或輪椅等。雖然P-DPN是否導(dǎo)致糖尿病患者病死率增加尚無明確的結(jié)論，但是重度慢性疼痛會導(dǎo)致死亡風(fēng)險增加已有明確結(jié)論[8]，可能的原因包括過量服用止痛藥和因抑郁引發(fā)的自殺行為[9]。

DPN可累及感覺神經(jīng)、運動神經(jīng)和自主神經(jīng)，以感覺神經(jīng)最為常見，其發(fā)病機制尚未清楚，已知由多種因素所致。長期高血糖引發(fā)的蛋白質(zhì)糖基化終產(chǎn)物和蛋白激酶C水平增高參與了周圍神經(jīng)損害，蛋白質(zhì)糖基化終產(chǎn)物氧化應(yīng)激產(chǎn)生微血管損害，也阻礙血液供應(yīng)周圍神經(jīng)。高血糖導(dǎo)致的神經(jīng)損傷是一種常見的病理現(xiàn)象，一些患者表現(xiàn)為神經(jīng)性疼痛，一些患者無臨床表現(xiàn)。P-DPN是由于身體干細(xì)胞的過度補償或異常反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)損傷，神經(jīng)損傷導(dǎo)致鈉離子通道沿軸突在周圍神經(jīng)損傷部位的表達(dá)異常，從而導(dǎo)致異位神經(jīng)放電，還有鈉離子、鉀離子和鈣離子通道在背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元傷害性的表達(dá)改變，以及交感神經(jīng)元異常增殖和芽生等，造成了患者夸大性或自發(fā)性疼痛[10]。

最近的研究[11]表明糖尿病患者下丘腦腹后外側(cè)核神經(jīng)元過度興奮，產(chǎn)生異常高的頻率放射及異常的自發(fā)活動,放大了P-DPN患者的疼痛感。還有研究[7，12]提出P-DPN患者中遺傳因素的存在也可能是其產(chǎn)生的原因，如四氫生物蝶呤的某些基因編碼的突變會增加疼痛性神經(jīng)病變的感覺。

其他潛在的機制包括足部皮膚微循環(huán)改變，在早期神經(jīng)病變的情況下內(nèi)表皮神經(jīng)纖維密度降低和自主功能障礙。

2 P-DPN的診斷

DPN的診斷方法很多，包括神經(jīng)傳導(dǎo)測試、10g單絲(Semmes-Weinstein，SWME)、淺表疼痛感測試、肌電圖和128Hz音叉檢查等。SWME、淺表疼痛感測試和音叉檢查法是初診常用的篩查手段，其中SWME是最常用的方法。應(yīng)用患者自我疼痛評價報告如疼痛數(shù)字評價量表、疼痛簡明評價量表和密歇根DPN評分可提供疼痛信息。盡管如此，由于P-DPN具有高度可變的自然病程，一些患者可能夸大了疼痛的感覺，所以量化神經(jīng)性疼痛還是很困難的。診斷往往取決于醫(yī)生的臨床判斷和評估結(jié)果，這也增加了界定非P-DPN患者的難度。另外，診斷P-DPN還要排除神經(jīng)病變的其他所有病因包括慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、維生素B12缺乏癥、甲狀腺功能低下、尿毒癥等。

目前國內(nèi)外對P-DPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)與判定方法尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，不同檢測方法得出的結(jié)果差異也較大。如按患者主訴診斷率為25%，通過簡單的音叉振動感覺試驗檢查可達(dá)50%，再通過更為復(fù)雜的周圍感覺神經(jīng)與自主神經(jīng)功能檢查P-DPN患病率可高達(dá)90%[13]。因此，臨床上P-DPN的診斷應(yīng)根據(jù)患者的實際情況，診斷方法聯(lián)合應(yīng)用，以提高檢出率和準(zhǔn)確率。但SWME方法目前依然是初級診所篩查的首要手段。

其他診斷方法還包括神經(jīng)活檢、體神經(jīng)暴露檢查、皮膚活檢、磁共振成像、CT等。

3 P-DPN的藥物治療

目前，控制并保持血糖接近正常值為治療P-DPN的首要措施，但是很多糖尿病患者很難做到長期良好的血糖控制。通用的P-DPN治療方案是用藥物緩解疼痛。

三環(huán)類抗抑郁藥、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑和α-2-δ受體激動劑為一線治療藥物。其中度洛西汀是5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑治療的首選藥物，普瑞巴林是α-2-δ受體激動劑首選藥物。如果疼痛控制不佳，這些一線藥物可以聯(lián)合使用[14]。如果疼痛仍然控制不佳，可以加入阿片類藥物如曲馬多和羥考酮聯(lián)合治療。這些方案可能是有效的，但也導(dǎo)致了許多不良反應(yīng)，三環(huán)類抗抑郁藥不良反應(yīng)是嗜睡且起效慢，5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑對心臟病患者慎用，普瑞巴林要選擇合適的劑量[15]，阿片類藥物劑量遞增可能導(dǎo)致便秘、出汗異常和性腺功能減退導(dǎo)致抵抗力降低[16]，這些不良反應(yīng)在臨床應(yīng)用時都應(yīng)考慮。

在我國，中醫(yī)藥治療DPN的研究也頗為廣泛，早在《蘭室秘藏·李杲》中就提到“上下齒皆麻，舌根強硬，腫疼，四肢痿弱，前陰如冰”，《普濟方》和《證治要訣》也有提到該病的臨床表現(xiàn)。DPN病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣。符合中醫(yī)藥作用多靶向、多途徑的特點，其治療手段也是多樣的，如湯劑、針灸、外洗、敷貼、按摩等。

中藥復(fù)方治療DPN文獻(xiàn)較多，多為醫(yī)院制劑或傳統(tǒng)處方，如補陽還五湯[17]等，臨床觀察顯示治療組均有顯著的疼痛表癥改變。單方藥物如川芎嗪注射液[18]等臨床結(jié)果也顯示治療組明顯優(yōu)于對照組。中醫(yī)藥治療P-DPN雖有其多靶點的優(yōu)勢，但是由于樣本量少，療效判定標(biāo)準(zhǔn)不一，沒有大樣本的規(guī)范化研究，藥物劑量不同等導(dǎo)致臨床可信度不高，目前很難作為循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

上述的藥物治療方案僅能緩解患者生物學(xué)疼痛的癥狀，不會改變P-DPN的自然病程，自由基介導(dǎo)的氧化應(yīng)激導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)膜缺氧，隨后的神經(jīng)功能障礙使神經(jīng)血管損傷是DPN的可能發(fā)病機制[19]。目前多項研究數(shù)據(jù)支持α-硫辛酸是針對P-DPN病因進(jìn)行治療的藥物[14]。α-硫辛酸是天然的抗氧化劑，有強大的抗氧化作用和細(xì)胞保護(hù)作用，能緩解P-DPN的癥狀，迅速修復(fù)受損神經(jīng)，改善神經(jīng)功能。臨床上P-DPN患者靜脈注射600mg/d的α-硫辛酸，治療3周后患者神經(jīng)病理性疼痛降低效果明顯[20]。但是沒有文獻(xiàn)報道使用α-硫辛酸的長期影響，其可能會改變胰島素敏感性或增效糖尿病藥物而引起低血糖。因此，α-硫辛酸仍然是一個三線藥物，可在患者的病情已經(jīng)無法治療或無法使用其他藥物的情況下使用[14]。

4 P-DPN的物理治療

4.1 針灸治療：久病入絡(luò)在慢性病和疑難雜病的防治中有很高的實用價值。針灸治療P-DPN是在久病入絡(luò)的理論下辨證論治、標(biāo)本兼治，以達(dá)到良好的療效。有報道[21]，針灸的總有效率為87.5%，安慰劑的總有效率為63.6%，治療組明顯優(yōu)于對照組。針灸治療有針刺、艾灸、電針、水針、針灸并用、針罐并用、針?biāo)幉⒂?、電針?biāo)槻⒂玫龋R床操作方便，無不良良反應(yīng)。此外，針灸治療可針對P-DPN的致病因素，在多層次、多靶點上發(fā)揮作用。然而P-DPN的病因及發(fā)病機制目前尚未明確，中醫(yī)對P-DPN的辨證治療也不規(guī)范，且沒有統(tǒng)一的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評價體系，所以很難客觀評價治療效果。

4.2 經(jīng)皮電神經(jīng)刺激治療(transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS)：TENS是通過皮膚表面的電極刺激周圍神經(jīng)以擴張末梢神經(jīng)的營養(yǎng)血管，改善微循環(huán)，促進(jìn)血液和淋巴回流，并且可使正常肌組織動脈血流增加86%[22]，可有效改善神經(jīng)營養(yǎng)，促進(jìn)神經(jīng)髓鞘及軸突的修復(fù)與再生，從而促進(jìn)周圍神經(jīng)的恢復(fù)。根據(jù)痛覺閘門理論，TENS可產(chǎn)生即時鎮(zhèn)痛的作用，也可通過激活組織疼痛抑制系統(tǒng)，增加內(nèi)源性5-羥色胺、阿片肽等鎮(zhèn)痛物質(zhì)的釋放，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。Hamza等[23]將成人2型糖尿病患者50例(P-DPN下肢6個月以上)隨機分為治療組和對照組，治療后治療組疼痛直觀模擬評分(visual analogue scale，VAS)減少，運動VAS、睡眠VAS增加(P<0.05)，對照組VAS、運動和睡眠VAS變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療組和對照組每日口服非阿片類鎮(zhèn)痛藥的需求量分別下降49%和14%；治療組病情改善優(yōu)于對照組,治療組患者神經(jīng)疼痛癥狀均顯著好轉(zhuǎn)。說明TENS是一種治療P-DPN的有效手段。但至今還沒有大型的多中心隨機對照試驗來評估TENS治療P-DPN相關(guān)疼痛的長遠(yuǎn)效果[2]。

4.3 運動治療:體育運動和健康飲食有利于糖尿病患者的血糖控制,并減少其并發(fā)癥的發(fā)生，有氧運動、阻力訓(xùn)練或二者結(jié)合的運動訓(xùn)練可降低糖化血紅蛋白的水平，改善機體功能，良好控制體質(zhì)量。運動對2型糖尿病患者的效果文獻(xiàn)報道很多，但對1型糖尿病的效果并不明晰，體力活動減少胰島素的需要量，但可能會影響1型患者的血糖控制[24-25]。

體育運動雖然對于糖尿病患者病情控制有良好的效果，但對P-DPN的治療效果的臨床試驗很少。運動對P-DPN的影響主要限于動物實驗的報告成果，經(jīng)常鍛煉可以減緩P-DPN的發(fā)展進(jìn)程，通過對比糖尿病大鼠運動后熱休克蛋白72含量的變化，得出漸進(jìn)運動訓(xùn)練顯著降低糖尿病相關(guān)的神經(jīng)性疼痛，包括熱痛覺過敏和機械性痛覺過敏。該保護(hù)作用與熱休克蛋白72的增加有關(guān)[26]。

長期運動也可以改善2型糖尿病大鼠骨骼肌對胰島素的敏感性,通過增加磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激酶的活性,并增加信號通路中關(guān)鍵蛋白基因表達(dá),促進(jìn)葡萄糖攝取,調(diào)節(jié)血糖濃度[27]，來預(yù)防P-DPN的發(fā)生。

5 結(jié) 論

P-DPN使糖尿病患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，但目前尚未明確其病因和機制，任何糖尿病神經(jīng)病變均無特異性療法，臨床多是在糖尿病教育、合理飲食及運動基礎(chǔ)上加以藥物治療。TENS以及抗氧化劑α-硫辛酸對P-DPN有良好的治療效果，但是尋找新的治療手段和治療藥物仍會延續(xù)下去。目前嚴(yán)格控制血糖也許是預(yù)防P-DPN最重要的措施，通過控制血糖，可以預(yù)防和逆轉(zhuǎn)周圍神經(jīng)的代謝異常，甚至病理改變。此外，控制高血脂、高血壓、服用阿司匹林、停止吸煙、適量飲酒也是預(yù)防P-DPN的重要措施之一。

[1] 張宏睿,林永廉.淺談中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的機理[J].現(xiàn)代中醫(yī)藥,2007,27(4):57-59.

[2] TESFAYE S,SELVARAJAH D.Advances in the epidemiology,pathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy[J].Diabetes Metab Res Rev,2012,28(Suppl 1):8-14.

[3] MORALES-VIDAL S,MORGAN C,MCCOYD M,et al.Diabetic peripheral neuropathy and the management of diabetic peripheral neuropathic pain[J].Postgrad Med,2012,124(4):145-153.

[4] FELDMAN EL.Oxidative stress and diabetic neuropathy:a new understanding of an old problem[J].J Clin Invest,2003,111(4):431-433.

[5] ZIEGLER D,RATHMANN W,DICKHAUS T,et al.Neuropathic pain in diabetes,prediabetes and normal glucose tolerance:the MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S 3[J].Pain Med,2009,10(2):393-400．

[6] DAVIES M,BROPHY S,WILLIAMS R,et al.The prevalence,severity,and impact of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2006,29(7):1518-1522.

[7] LALLI P,CHAN A,GARVEN A,et al.Increased gait variability in diabetes mellitus patients with neuropathic pain[J].J Diabetes Complications,2013,27(3):248-254.

[8] TORRANCE N,ELLIOTT AM,LEE AJ,et al.Severe chronic pain is associated with increased 10 year mortality.A cohort record linkage study[J].Eur J Pain,2010,14(4):380-386.

[9] CHEATLE MD.Depression,chronic pain,and suicide by overdose:on the edge[J].Pain Med,2011,12(Suppl 2):S43-48.

[10] MENDELL JR,SAHENK Z.Clinical practice.Painful sensory neuropathy[J].N Engl J Med,2003,348(13):1243-1255.

[11] FISCHER TZ,WAXMAN SG.Neuropathic pain in diabetes--evidence for a central mechanism[J].Nat Rev Neurol,2010,6(8):462-466.

[12] SPALLONE V,GRECO C.Painful and painless diabetic neuropathy:one disease or two?[J].Curr Diab Rep,2013,13(4):533-549.

[13] 馬學(xué)毅.糖尿病神經(jīng)病變的診斷與治療[J].中國糖尿病雜志,2002,10( 5):300-302．

[14] TESFAYE S,VILEIKYTE L,RAYMAN G,et al.Painful diabetic peripheral neuropathy:consensus recommendations on diagnosis,assessment and management[J].Diabetes Metab Res Rev,2011,27(7):629-638.

[15] 楊月明.普瑞巴林的臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)[J].中國新藥雜志,2012,21(13):1567-1570.

[16] HOVAGUIMIAN A,GIBBONS CH.Clinical approach to the treatment of painful diabetic neuropathy[J].Ther Adv Endocrinol Metab,2011,2(1):27-38.

[17] 王玉中，胡中孝.補陽還五湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變28 例[J].陜西中醫(yī)，2007，28(8):997-999.

[18] 梁家利,周靜,王士偉,等.川芎嗪治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變63例臨床觀察[J].新中醫(yī),2008,40(3):24-25.

[19] ZIEGLER D.Painful diabetic neuropathy:advantage of novel drugs over old drugs?[J].Diabetes Care,2009,32 (Suppl 2):414-419.

[20] ZIEGLER D,NOWAK H,KEMPLER P,et al.Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant alpha-lipoic acid:a meta-analysis[J].Diabetic Med,2004,21(2):114-121.

[21] ZHANG C,MA YX,YAN Y.Clinical effects of acupuncture for diabetic peripheral neuropathy[J].J Tradit Chin Med,2010,30(1):13-14.

[22] HURLOW A,BENNETT MI,ROBB KA,et al.Transcutaneous electric nerve stimulation (TENS) for ancer pain in adults[J].Cochrane Database Syst Rev,2012,3:CD006276.

[23] HAMZA MA,WHITE PF,CRAIG WF,et al.Percutaneous electrical nerve stimulation:a novel analgesic therapy for diabetic neuropathic pain[J].Diabetes Care，2000,23(3):365-370.

[24] CHEMEN M,KENNEDY A,NIRANTHARAKUMAR K,et al.What are the health benefits of physical activity in type 1 diabetes mellitus? A literature review[J].Diabetologia,2012,55(3):542-551.

[25] KENNEDY A,NIRANTHARAKUMAR K,CHIMEN M,et al.Does exercise improve glycaemic control in type 1 diabetes? A systematicreview and meta-analysis[J].PLoS One,2013,8(3):e58861.

[26] CHEN YW,HSIEH PL,CHEN YC,et al.Physical exercise induces excess hsp72 expression and delays the development of hyperalgesia and allodynia in painful diabetic neuropathy rats[J].Anesth Analg,2013,116(2):482-490.

[27] 高晶.運動對糖尿病大鼠骨骼肌PI3K/PKB/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的影響[D].沈陽:中國醫(yī)科大學(xué),2009.

(本文編輯：趙麗潔)

2013-12-29；

2014-02-19

河北省科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計劃項目(122777127)

李艷君(1975-)，女，河北保定人，河北省胸科醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事內(nèi)科疾病診治研究。

R587.25

A

1007-3205(2014)08-0986-04