脊髓損傷及早期康復的研究進展

劉亞梅（綜述），高俊玲（審校）（1.河北聯合大學基礎醫學院，河北 唐山 063000；2.承德醫學院附屬醫院康復醫學科，河北 承德 067000）

·綜述·

脊髓損傷及早期康復的研究進展

劉亞梅1，2（綜述），高俊玲1*（審校）
（1.河北聯合大學基礎醫學院，河北 唐山 063000；2.承德醫學院附屬醫院康復醫學科，河北 承德 067000）

脊髓損傷；病理過程；康復；綜述文獻

脊髓損傷是臨床中常見的疾病，每年全世界100萬人中有10.4～83.0人發生脊髓損傷[1]。脊髓損傷患者多為年齡在40歲以下的青壯年，1例50歲的脊髓損傷患者的直接經濟損失約為50萬美元，而1例25歲的患者這一數字將達到300萬美元[2]。交通事故（44.3%）與高空墜落（21.8%）是發生脊髓損傷的主要致傷原因[3]，體內骨骼狀況，尤其是體內維生素D的水平對致傷后骨質的破壞程度存在一定的影響[4]。脊髓損傷意味著患者可能永久地失去感覺、運動、排泄以及性功能等，所以脊髓損傷日益受到人們的關注，現將脊髓損傷研究進展綜述如下。

1 脊髓損傷的病理生理學改變

因外力導致脊柱結構的破壞是引起脊髓損傷的直接原因，脊柱骨折斷端的壓迫或是切割等機械作用直接引起硬脊膜、脊髓以及部分血管的破壞，這就是脊髓初次損傷，在接下來的數日到數周將出現脊髓的二次損傷。脊髓的二次損傷是一個非常復雜的病理生理過程，它包含了缺氧、缺血、氧自由基的產生、離子平衡的破壞、某些蛋白激酶的激活、炎性介質的釋放以及細胞凋亡等過程，如何避免脊髓的二次損傷是目前研究的熱點[5]。脊髓的急性損傷后將出現一個動態的組織變化過程，首先損傷部位的脊髓體積將會增大，并可在損傷的中心觀察到中心性出血，而這種中心性出血主要集中在脊髓灰質區域，此時在整個脊髓橫斷面中可以觀察到水腫和壞死。隨著時間的進展，受到嚴重損傷的神經細胞軸索的斷端開始退化、壞死及凋亡，隨之大量星形膠質細胞激活以及瘢痕性連接組織形成。瘢痕性連接組織會導致損傷部位的脊髓體積萎縮，從而使殘存的正常神經纖維受壓而出現相應的神經學變化，此時還可以在脊髓灰質中見到大量出血后而沉積下來的含鐵血黃素，在某些標本還能在脊髓損傷的部位觀察到一個或數個中心性髓內囊腫，進而可能會導致脊髓空洞癥的產生[6]。

脊髓損傷后中性粒細胞和單核-巨噬細胞的浸潤、神經膠質細胞的激活以及炎性因子的上調表達是主要的病理生理學變化[7]，其中大量細胞因子參與了上述過程。脊髓損傷后，細胞外液中出現大量的高遷移率族蛋白B1（high-mobility group box-1,HMGB-1），HMGB-1是一種含有216個氨基酸的高保守性DNA結合蛋白，其廣泛存在于細胞核內參與核小體的形成并調控基因的復制，而HMGB-1在細胞外具有調控炎性反應的作用[8]。脊髓損傷發生后，由于損傷和壞死的神經元細胞膜性結構的破壞導致HMGB-1被釋放到細胞外液，并與高度聚糖化作用終產物受體（receptor for advanced glycation end products,RAGE）和橋型受體（toll-like receptor,TLR）2、TLR4結合[9]。RAGE屬于免疫球蛋白家族受體，主要表達于神經元細胞、神經膠質細胞和腦組織的內皮細胞，而TLRs主要存在于小神經膠質細胞核和巨噬細胞中[10]。RAGE細胞信號傳導通路包括細胞外信號調節激酶（extracellular regulated protein kinases,ERK）和分裂素蛋白激酶p38，上述通路的激活將促使核因子κB（nuelear fortor-κB,NK-κB）的活化，NK-κB的表達上升會使細胞核內炎性因子基因的復制活躍，從而產生大量的炎性因子并且釋放出細胞，包括白細胞介素（interleukin,IL）-1B、IL-6和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）。而HMGB-1與TLR2和TLR4受體結合后，同樣通過NK-κB的作用而產生IL-1B、IL-6、TNF-α等炎性因子[9]。炎性因子的大量產生會引起血管通透性的增加、組織水腫以及細胞外基質的退化等炎性反應，從而導致脊髓組織的變性壞死[11]。

2 脊髓損傷后出現的常見并發癥

2.1 疼痛：疼痛是脊髓損傷后最早出現的并且廣泛存在的并發癥，其有以下幾個特點[12-13]。①疼痛的程度會隨著病程的延長而逐漸減輕，當損傷部位在胸1～骶2段時，疼痛減輕的速度比較慢，并且會出現一定的波動性，如果損傷部位在頸1～4段時，疼痛減輕的速度則相對較快，并且波動性不明顯；②創傷引起的脊髓損傷出現的疼痛程度要大于由非創傷因素引起的脊髓損傷；③患者的年齡越小，脊髓損傷后出現的疼痛程度越輕；④脊髓損傷的程度越重，出現的疼痛程度也就越重；⑤脊髓損傷后出現的疼痛在一天當中的變化也有不同，在損傷的早期階段疼痛的程度在一天中幾乎沒有變化，而在損傷后期疼痛的程度從早晨到晚上是逐漸加重的。

2.2 吞咽困難:吞咽困難是脊髓損傷后一種常見并且嚴重的并發癥，約有40%的脊髓損傷患者在發病的1個月內出現了吞咽困難[14-15]。脊髓損傷后導致吞咽困難的原因有很多，這些危險因素包括[16]長期的仰臥位致頸前結構的破壞對于食管的壓迫，長期的氣管造瘺術對于食管的壓迫，頸前路手術中內固定物對食管的影響，以及中樞神經系統損傷等，此時的吞咽困難往往會引起一種嚴重的后果——誤吸。正常的吞咽過程需要口腔、咽部和食管的參與，在咽部中存在一個重要的結構會厭，會厭在吞咽的過程中會關閉喉入口從而防止食物進入氣道，即使有食物進入氣道，正常人會通過咳嗽反射而使其排出氣道。而在脊髓損傷的患者中，由于上述危險因素的存在，使會厭的結構和功能遭到破壞極易引起誤吸，從而導致氣道的堵塞、支氣管痙攣、肺不張以及吸入性肺炎等一系列嚴重后果[17]。

2.3 呼吸系統并發癥:呼吸系統并發癥是脊髓損傷后出現的最常見的并發癥，脊髓損傷的平面和嚴重度決定了呼吸系統并發癥的程度，其他的因素還包括年齡、先前的肺部基礎病（尤其是肺結核）、吸煙以及身體其他部位的受傷程度等[18]。呼吸系統的并發癥包括肺不張、肺部順應性的降低、呼吸肌的疲勞、咳嗽功能的降低、支氣管分泌物的增多、支氣管痙攣、黏液塞的形成以及肺水腫[16]。肺不張會導致通氣功能的障礙和肺炎的發生，早期的氣管造瘺術和機械通氣是解決患者通氣功能障礙的有效手段，它可以有效地防治上述并發癥的出現。但是氣管造瘺術后氣管套管需要在患者中使用數周甚至數月，所以氣管造瘺術又會增加誤吸、吞咽困難和吸入性肺炎發生的風險。

2.4 深靜脈血栓:深靜脈血栓形成是脊髓損傷一種非常嚴重的并發癥，其在脊髓損傷后的發病率5%～26%[19]。雖然目前脊髓損傷后發生深靜脈血栓的形成機制還沒有完全闡明，但是3個因素被認為參與其中，即血液的停滯、血液的高凝狀態和血管內皮細胞的損傷[20]。血小板的數量在脊髓損傷后的第1周出現下降，而在此后的第2～3周血小板數量會逐漸上升最終到達最大值[21]，血小板對膠原蛋白的聚合反應在脊髓損傷后的第6天也出現了很高的活性，直到下肢靜脈血栓形成后血小板的聚集率才回到了正常的水平。血液中凝血因子Ⅷ的數量和活性在脊髓損傷后1個月同樣升高，而這段時間正是深靜脈血栓形成的時期[22]。此外，纖維蛋白A、凝血酶復合物Ⅲ和D-二聚體在血液中同樣出現了高濃縮狀態[23]。正是上述凝血成分的作用導致了深靜脈血栓的形成，而當深靜脈血栓在沒有與周圍血管發生機化而脫落時，將會發生致命性并發癥即肺動脈栓塞。

3 脊髓損傷的康復與進展

20世紀80年代初David等[24]發現中樞神經細胞的軸索具有分化成為周圍神經纖維的潛能，所以大量的研究關注于能夠影響這種分化潛能發揮的各種因素，而目前人們已經在脊髓損傷的模型中發現2種阻礙神經元的再生和重塑的因素，這就是中樞神經系統髓磷脂相關分子[25]和硫酸軟骨素蛋白多醣家族（chondoitin sulphate proteoglycans,CSPGs）[26]。另一方面，脊髓損傷后殘存的脊髓白質對于患者功能的恢復具有重大的意義[27]，脊髓完全橫斷患者往往不會出現明顯的功能恢復，而即使有5%～10%的脊髓白質纖維橫跨了損傷部位也足以影響患者的預后，甚至可以幫助患者獲得運動能力。

基于以上認識，在發生脊髓損傷后我們可以有3個治療原則來促進康復。

3.1 在脊髓損傷發生后盡可能多的保存殘余神經纖維：脊髓損傷后的數天到數周內會發生脊髓的二次損傷，而二次損傷是一個有大量的炎性因子參與的復雜的病變過程，所以適時應用抗菌藥物、減少脊髓損傷后的炎癥反應、盡可能多的保護殘存神經是一種有效的治療和康復手段。

3.2 促進中樞神經元軸索的再生：增加神經元軸索再生的促進因子在理論上是一種可行的手段，目前這些手段包括在脊髓受損部位植入施旺細胞和帶有鞘膜的嗅覺神經、骨髓基質細胞等，因為這些細胞能夠向細胞外間質釋放促神經生長因子[28]，或是直接在脊髓損傷部位注射神經生長因子或能夠產生神經生長因子的轉基因細胞[29]。另一方面，還可以減少脊髓損傷部位的神經元軸索再生的抑制因子，如有研究發現在動物中局部應用神經突生長抑制因子A（neurite outgrowth inhibitor-A，NOGO-A）的抗體能夠促進脊髓損傷部位神經元軸索的再生，并且能夠在一定程度上提高受損神經的功能[30]，而應用軟骨素酶來破壞CSPGs的結構也得出了同樣的結果[31]。但是上述的治療方法目前只停留在實驗層面而沒有真正應用到臨床當中，這是因為神經元軸索生長的可控性很難完成，首先軸索的生長必須達到一定的長度能夠跨越脊髓的受損節段，然后在到達適當的部位時能夠停止生長并于下位的脊神經循環通路形成突觸連接，最后新生的軸索還要完成神經鞘膜的生長才能具有傳遞神經沖動的功能[6]，只有解決了這些問題，這種康復治療方法才能真正的服務于臨床。

3.3 充分利用殘存的神經纖維和脊神經反射促進康復：是目前在臨床中應用最為廣泛且最為有效的康復手段[32]。損傷平面以下，結構完整的脊神經反射弧通常并不會因為損傷直接受損，而仍保持它傳導和處理能力[33]。患者在脊髓休克期過后會出現一系列的臨床表現，如身體的強直狀態、自主神經系統的失調以及括約肌功能紊亂等，它是正常神經反射弧處理不適當輸入信號的結果，所以減少病理性輸入和增強健康輸入，并將信息輸出到剩余的健康處理器，可以使相當一部分患者收益。經皮刺激提供人為的反饋來增強功能性輸入是一種有效的修復方式，人們利用這種方式已經可以恢復之前無活動能力的腕和手指的伸展運動[34]，并且利用同樣的原理刺激腰椎可以使患者增強下肢的運動、伸展和放松能力，從而獲得更好的離床活動功能。此外，利用功能完好的剩余神經纖維的重新分配可以獲得新的功能。在頸脊髓損傷的患者中，當肘部以下仍有一個或多個功能肌肉時，可以利用肌腱轉移改善手部功能，如當患者手腕不能伸直但協助屈肘的肱橈肌存在時，可以轉移某些肌肉去提供伸腕功能。同樣，神經也可以進行重建，如部分肌皮神經可以用來支配手指屈肌[33]。目前患者的主動運動、對患者進行功能性康復以及自助肢具的應用是臨床中對脊髓損傷患者進行康復治療的主要方法，而利用自動化機械設備輔助康復成為新興的促進康復手段。自動化機械設備如自動踏步機等，可以幫助康復醫師完成大量的重復性負重勞動，增加患者康復的治療時間，同時逼真地模擬現實運動又增加了患者參與的熱情[35]。更為重要的是利用自動化機械設備進行大量的肢體運動能夠促進脊髓運動神經元的重塑，并且增加脊髓中神經生長因子的表達[36]，其良好的康復效果已經被人們所證明[37]。

綜上所述，脊髓損傷是一種非常嚴重的臨床常見疾病，對于脊髓損傷的深入認識有助于醫生制定更好的治療和康復手段。雖然在相關方面的研究目前取得了一些進展，但是總體來講脊髓損傷的預后并不理想，所以要求醫生規范急性期和亞急性期脊髓損傷的治療，盡量減少脊髓的首次損傷和二次損傷，并預防并發癥的出現；研究安全有效的藥物治療手段，促進神經元損傷后的再生和分化；在現有康復手段的基礎上推廣自動化機械設備在后期康復治療中的應用，提高脊髓損傷患者的運動能力。

[1] WYNDAELE M,WYNDAELE JJ.Incidence,prevalence and epidemiology of spinal cord injury:what learns a worldwide literature survey?[J].Spinal Cord,2006,44（9）:523-529.

[2] NATIONAL SPINAL CORD INJURY STATISITICAL CENTER.Spinal cord injury facts and figures at a glance[J].J Spinal Cord Med,2010,33（4）:439-440.

[3] 郝春霞,李建軍,周紅俊,等.1264例住院脊髓損傷患者的流行病學分析[J].中國康復理論與實踐,2007,13（11）:1011-1013.

[4] OLESON CV,PATEL PH,WUERMSER LA.Influence of season,ethnicity,and chronicity on vitamin D eficiency in traumatic spinal cord injury[J].J Spinal Cord Med,2010,33（3）:202-213.

[5] BAPTISTE DC,FEHLINGS MG.Pharmacological approaches to repair the injured spinal cord[J].J Neurotrauma,2006,23（3/4）:318-334.

[6] SCHOLTES F,BROOK G,MARTIN D.Spinal cord injury and its treatment:current management and experimental perspectives[J].Adv Tech Stand Neurosurg,2012,38:29-56.

[7] PINEAU I,LACROIX S.Proinflammatory cytokine synthesis in the injured mouse spinal cord:multiphasic expression pattern and identification of the cell types involved[J].J Comp Neurol,2007,500（2）:267-285.

[8] PISETSKY DS,ERLANDSSON-HARRIS H,ANDERSSON U.High-mobility group box protein 1 （HMGB1）:an alarmin mediating the pathogenesis of rheumatic disease[J].Arthritis Res Ther,2008,10（3）:209.

[9] CHEN KB,UCHIDA K,NAKAJIMA H,et al.High-mobility group box-1 and its receptors contribute to proinflammatory response in the acute phase of spinal cord injury in rats[J].Spine（Phila Pa 1976）,2011,36（25）:2122-2129.

[10] VINCENT AM,PERRONE L,SULLIVAN KA,et al.Receptor for advanced glycation end products activation injures primary sensory neurons via oxidative stress[J].Endocrinology,2007,148（2）:548-558.

[11] JUNG GY,LEE JY,RHIM H,et al.An increase in voltage-gated sodium channel current elicits microglial activation followed inflammatory responses in vitro and in vivo after spinal cord injury[J].Glia,2013,61（11）:1807-1821.

[12] DI JKERS M,BRYCE T,ZANCA J.Prevalence of chronic pain after traumatic spinal cord injury:a systematic review[J].J Rehabil Res Dev,2009,46（1）:13-29.

[13] KALPAKJIAN CZ,KHOURY PE,CHIODO AE,et al.Patterns of pain across the acute SCI rehabilitation stay:evidence from hourly ratings[J].Spinal Cord,2013,51（4）:289-294.

[14] WUERMSER LA,HO CH,CHIODO AE,et al.Spinal cord injury medicine.2.Acute care management of traumatic and nontraumatic injury[J].Arch Phys Med Rehabil,2007,88（3 Suppl 1）:S55-61.

[15] SHEM K,CASTILLO K,WONG S,et al.Dysphagia in individuals with tetraplegia:incidence and risk factors[J].J Spinal Cord Med,2011,34（1）:85-92.

[16] SHEM K,CASTILLO K,WONG S,et al.Dysphagia and respiratory care in individuals with tetraplegia:incidence,associated factors,and preventable complications[J].Top Spinal Cord Inj Rehabil,2012,18（1）:15-22.

[17] CHAW E,SHEM K,CASTILLO K,et al.Dysphagia and associated respiratory considerations in cervical spinal cord injury[J].Top Spinal Cord Inj Rehabil,2012,18（4）:291-299.

[18] REINES HD,HARRIS RC.Pulmonary complications of acute spinal cord injuries[J].Neurosurgery,1987,21（2）:193-196.

[19] SUGIMOTO Y,ITO Y,TOMIOKA M,et al.Deep venous thrombosis in patients with acute cervical spinal cord injury in a Japanese population:assessment with Doppler ultrasonography[J].J Orthop Sci,2009,14（4）:374-376.

[20] FURLAN JC,FEHLINGS MG.Cardiovascular complications after acute spinal cord injury:pathophysiology,diagnosis,and management[J].Neurosurg Focus,2008,25（5）:E13.

[21] FURLAN JC,KRASSIOUKOV AV,FEHLINGS MG.Hematologic abnormalities within the first week after acute isolated traumatic cervical spinal cord injury:a case-control cohort study[J].Spine（Phila Pa 1976）,2006,31（23）:2674-2683.

[22] ROSSI EC,GREEN D,ROSEN JS,et al.Sequential changes in factor Ⅷ and platelets preceding deep vein thrombosis in patients with spinal cord injury[J].Br J Haematol,1980,45（1）:143-151.

[23] FUJII Y,MAMMEN EF,FARAG A,et al.Thrombosis in spinal cord injury[J].Thromb Res,1992,68（4/5）:357-368.

[24] DAVID S,AGUAYO AJ.Axonal elongation into peripheral nervous system “bridges” after central nervous system injury in adult rats[J].Science,1981,214（4523）:931-933.

[25] SCHWAB ME,BARTHOLDI D.Degeneration and regeneration of axons in the lesioned spinal cord[J].Physiol Rev,1996,76（2）:319-370.

[26] GALTERY CM,FAWCETT JW.The role of chondroitin sulfate proteoglycans in regeneration and plasticity in the central nervous system[J].Brain Res Rev,2007,54（1）:1-18.

[27] BASSO DM,BEATTIE MS,BRESNAHAN JC.Descending systems contributing to locomotor recovery after mild or moderate spinal cord injury in rats:experimental evidence and a review of literature[J].Restor Neurol Neurosci,2002,20（5）:189-218.

[28] RUFF CA,WILCOX JT,FEHLINGS MG.Cell-based transplantation strategies to promote plasticity following spinal cord injury[J].Exp Neurol,2012,235（1）:78-90.

[29] FRANZ S,WEIDNER N,BLESCH A.Gene therapy approaches to enhancing plasticity and regeneration after spinal cord injury[J].Exp Neurol,2012,235（1）:62-69.

[30] MAIER IC,SCHWAD ME.Sprouting,regeneration and circuit formation in the injured spinal cord:factors and activity[J].Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci,2006,361（1473）:1611-1634.

[31] BRADBURY EJ,MOON LD,POPAT RJ,et al.Chondroitinase ABC promotes functional recovery after spinal cord injury[J].Nature,2002,416（6881）:636-640.

[32] DITUNNO JF,CARDENAS DD,FORMAL C,et al.Advances in the rehabilitation management of acute spinal cord injury[J].Handb Clin Neurol,2012,109:181-195.

[33] BROWN JM,VIVIO N,SHEEAN GL.The clinical practice of reconstructive neurosurgery[J].Clin Neurol Neurosurg,2012,114（5）:506-514.

[34] BROWN JM,DERISO DM,TANSEY KE.From contemporary rehabilitation to restorative neurology[J].Clin Neurol Neurosurg,2012,114（5）:471-474.

[35] ZARIFFA J,KAPADIA N,KRAMER JL,et al.Feasibility and efficacy of upper limb robotic rehabilitation in a subacute cervical spinal cord injury population[J].Spinal Cord,2012,50（3）:220-226.

[36] WOLPAW JR,TENNISSEN AM.Activity-dependent spinal cord plasticity in health and disease[J].Annu Rev Neurosci,2001,24:807-843.

[37] WIRZ M,BASTIAENEN C,DE BIE R,et al.Effectiveness of automated locomotor training in patients with acute incomplete spinal cord injury:a randomized controlled multicenter trial[J].BMC Neurol,2011,11:60.

（本文編輯：許卓文）

2013-12-23；

2014-01-16

劉亞梅（1971-）,女，河北承德人，承德醫學院附屬醫院副主任醫師,醫學碩士研究生，從事脊髓損傷康復研究。

*通訊作者。E-mail:junlinggao@163.com

R651.2

A

1007-3205（2014）05-0617-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.05.045