甲氨蝶呤治療大皰性類天皰瘡引起間質性肺炎1例

張 敏 劉 芳 劉海波 顏文良 桑 紅

·短篇論著·

甲氨蝶呤治療大皰性類天皰瘡引起間質性肺炎1例

張 敏 劉 芳 劉海波 顏文良 桑 紅?

患者，男，57歲。全身散在紅斑、水皰伴瘙癢半年，加重2個月。有慢性腎衰竭15年。免疫熒光病理示:表皮下大皰和表皮基底膜帶IgG和C3線狀沉積。給予累積劑量MTX 20mg后出現急性間質性肺炎和全血細胞減少。予連續性腎臟替代治療(CRRT)5天后，血清MTX濃度降低，臨床癥狀和肺部間質性病變均明顯改善。

大皰性類天皰瘡； 甲氨蝶呤； 急性間質性肺炎； 尿毒癥

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是一種葉酸拮抗劑，為治療類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)等自身免疫性疾病的常用藥，皮膚科常用低劑量MTX (low－dose MTX，LD－MTX，＜20 mg/周)治療重癥銀屑病、免疫性大皰性疾病、血管炎等疾病。

1969年Clarysse等報道了首例MTX致間質性肺疾病(MTX－induced pneumonitis，MIP)，1后陸續有LD－MTX治療RA發生MIP的報道，但LD－MTX治療皮膚疾病致MIP國內外文獻罕見報道，2本文報道低劑量甲氨蝶呤治療大皰性類天皰瘡合并尿毒癥引起間質性肺炎1例，希望能夠引起臨床醫師的關注，對此類合并癥及時診斷及治療，避免嚴重后果。

1 病例資料

患者，男，57歲。全身散在紅斑、水皰伴瘙癢半年，加重2個月于2013年8月14日收入我院。有慢性腎功能不全(尿毒癥期)、高血壓病史15年，5年前開始予血液透析治療，每周透析3次，并間斷予促紅細胞生成素3000 IU，每周1～2次治療腎性貧血。患者于2013年2月出現全身散在紅斑，少量水皰，瘙癢明顯，于當地醫院就診，考慮“濕疹”，予“氯雷他定”等藥物治療，病情控制不佳，近2個月加重，紅斑、水皰較前明顯增多，瘙癢明顯，于我院門診查常規病理示:表皮下大皰形成，皰內有纖維素性滲出及嗜酸粒細胞聚集，結合臨床，符合類天皰瘡；直接免疫熒光病理示:表皮下水皰，表皮基底膜帶IgG、C3線狀沉積，IgA、IgM(－)(圖1)。門診擬“大皰性類天皰瘡”收入我院治療。入院查體，體溫:36.5℃，脈搏:86次/分，呼吸:21次/分，血壓:145/75 mmHg，SpO2:95%；心肺未見明顯異常。血常規白細胞總數8.9×109/L、紅細胞計數3.24×1012/L、嗜酸粒細胞比例0.12、血紅蛋白98 g/L；血生化示:尿素9.4(0～6.8)mmol/L、肌酐713 (45～110)μmol/L、尿酸695(150～430)μmol/L；亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase MTHFR)C667T基因型為CT型；傳染病四項、自身免疫抗體陰性。胸部X片、心電圖、肝、膽、胰、脾B超未見異常。皮膚科檢查:軀干、四肢紅斑，其上見綠豆至黃豆大水皰，皰液清，尼氏征陰性(圖2)。入院后給予甲潑尼龍60 mg/d靜滴，鹵米松20 g/d外用，1周后，每日仍有新發水皰，瘙癢明顯，加用甲氨蝶呤片10 mg口服，每周1次，連用2次，患者病情基本控制，無新發皮損，瘙癢癥狀消失。但患者于口服甲氨蝶呤第2周時訴胸悶，伴輕咳，無痰，體溫:38.4℃，脈搏: 99次/分，呼吸:32次/分，血壓:146/90 mmHg；SpO2: 85%～90%。神志清，精神差，呼吸急促，輕度三凹征，雙肺呼吸音粗、呼吸音減低，未聞及明顯干濕啰音；查血氣分析:pH7.14，SpO285%，PO265 mmHg，PCO245mmHg，血常規:白細胞總數1.8×109/L、紅細胞計數1.57×1012/L、血紅蛋白51 g/L、血小板計數42×109/ L；血生化:尿素9.4(0～6.8)mmol/L，肌酐713(45～110)μmol/L、尿酸695(150～430)μmol/L；MTX血清濃度0.14μmol/L；血培養、痰細菌、真菌培養陰性，血多項病原體抗體均為陰性，結核菌素試驗(－)。胸部CT顯示雙肺透亮度減低，彌漫分布磨玻璃影(圖3)。

圖1 免疫熒光:表皮基底膜帶IgG、C3線狀沉積，IgA、IgM(－)圖2 a、b:軀干、腹股溝紅斑，綠豆至黃豆大水皰，皰液清

圖3 a:雙肺透亮度減低，彌漫分布磨玻璃影；b:CRRT治療后第1天雙肺陰影密度較前明顯減淡；c:CRRT治療結束后雙肺陰影基本消失

診斷:MTX相關性間質性肺炎。

治療:予面罩吸氧，停用甲氨蝶呤，繼續甲潑尼龍60 mg/d，血液透析增加至每日1次，亞葉酸鈣解毒，粒細胞集落刺激因子、促紅細胞生成素及紅細胞懸液補充紅細胞，加用頭孢呋新預防感染，5天后查血常規:白細胞總數7.9×109/L、紅細胞計數2.3×1012/L、血紅蛋白68 g/L、血小板計數98×109/L；但患者胸悶無明顯改善，復查胸部CT示雙肺陰影密度較前稍減低，范圍無明顯變化，復測MTX血清濃度0.14μmol/ L，遂改連續性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)，CRRT治療1天后患者癥狀改善明顯，復測MTX血清濃度0.07μmol/L，CT示雙肺陰影密度范圍較前明顯減輕，CRRT治療5天后，患者癥狀基本消失，復查胸部CT基本正常。出院后患者繼續口服潑尼松40 mg/d，鹵米松外用治療，現隨訪3個月，患者無新發皮損，無胸悶不適癥狀出現。

2 討論

MIP是MTX治療中可能出現的嚴重并發癥，多數情況下可危及生命，在LD－MTX使用的患者中發生甲氨蝶呤相關肺炎的比例約占2%～7%。

MIP包括兩種類型，I型表現為小劑量MTX(＜ 300mg)，早期發病(＜6個月)，與中性粒細胞相關，肺纖維化重，死亡率高；II型表現為大劑量MTX(＞600mg)，臨床發病晚(＞6個月)，與淋巴細胞相關，肺纖維化輕，死亡率低。3

MIP發生機制目前尚不清楚，臨床上亦發現發病與藥物的用量無關，停止用藥后應用糖皮質激素治療可以完全恢復，再次用藥時可再引起MIP復發，這一點雖符合變態反應，但亦有報道4稱有些患者在MIP治愈后再次用藥，不出現復發。目前認為MTX誘發MIP是激活的T細胞介導的超敏反應，MTX刺激II型肺泡細胞，可促進其釋放炎性因子，導致炎性細胞聚集引起肺泡炎。5Yamauchi認為p38絲裂原激活的蛋白激酶是MTX誘發肺內趨化因子釋放引起炎癥反應的重要因素。6

MIP風險因素包括基礎性肺疾病、吸煙、用藥前使用其他DMARD藥物和腎功能不全。7MTX主要經腎小球濾過和腎小管的主動分泌排泄，腎功能損害可能是MIP最重要的危險因素之一，因此，應謹慎考慮低劑量MTX治療腎功能不全的患者。血液透析病人如使用MTX，需嚴密監測血清藥物濃度和臨床表現。遺傳藥理學表明，MTX毒性作用與MTHFR基因多態性相關。MTHFR是催化5，10亞甲基四氫葉酸還原成10亞甲基四氫葉酸的關鍵酶，對葉酸代謝和DNA合成具有重要作用。MTHFR具有遺傳多態性，其中C677T位點C→T是目前最常見的突變，丙氨酸被纈氨酸替換，酶的熱不穩定性增加。8目前有研究表明MTHFR－C677TTT基因型毒性反應發生率高，但是CT和CC基因型比較則沒有顯著差異。9本例患者為MTHFR－C677TCT型，可能在腎功能衰竭的基礎上增加了MTX的毒性，進而導致了患者的間質性肺炎和骨髓抑制。

MIP起病隱匿，因臨床表現和病理表現缺乏特異性，確診困難，很難與RA致間質性肺炎、心源性肺水腫、肺感染及其他藥物引起的肺損傷相鑒別。目前國際上多采用Searles等10的診斷標準:(1)急性發作的呼吸困難；(2)體溫＞38℃；(3)呼吸急促＞28次/分、干咳；(4)影像學表現間質性肺炎或肺泡浸潤；(5)血常規白細胞＜5×109/L；(6)血、痰培養陰性；(7)肺功能檢查提示彌散功能降低導致限制性肺功能障礙；(8)氧分壓(空氣環境)＜55mmHg；(9)肺活檢病理符合支氣管炎或間質性肺炎。在患者存在MTX用藥史的前提下，以上標準符合4條為疑似診斷，5條為擬診，符合6條可確診。該患者表現符合以上6條診斷標準。然而，MIP的診斷標準并不是特異性的，所以尋找病原學依據除外感染，并認真進行鑒別診斷非常重要。

對于MIP的治療首先應停止MTX的使用，靜脈滴注糖皮質激素，氧療，加用葉酸、亞葉酸鈣治療。CRRT較血液透析可以更好的清除MTX，CRRT是采用每天24小時或接近24小時的一種長時間、連續的體外血液凈化療法以替代受損的腎功能，其在調節體液電解質平衡的同時，可以清除各種代謝產物、藥物和各種致病性生物分子等，有效地降低血清MTX水平。11因此，對于MIP尤其是伴有腎功能不全的可以采用CRRT治療。本例患者經過連續5天的血液透析，其臨床癥狀和胸部CT均未明顯改善，采用CRRT治療后，患者的MTX血清濃度有效降低，臨床癥狀和胸部CT很快好轉，也證實了這一點。

綜上所述，MIP是使用LD－MTX治療的嚴重并發癥之一，其中腎功能不全和MTHFR C677T基因變異可能是其危險因素，CRRT可以作為有效清除MTX的方法之一，可以用于治療MIP。醫生和患者均應提高MIP的認識，以早期診斷、及時治療，降低MIP的誤診率和病死率。

1Clarysse AM，CatheyWJ，CartwrightGE，etal.Pulmonary disease complicating intermittent therapywithmethotrexate.JAMA，1969，209(12):1861－1868.

2 Imokawa S，Colby TV，Leslie KO，et al.Methotrexate pneumonitis:review of the literature and histopathological findings in nine patients.Eur Respir J，2000，15(2):373－381.

3 Chikura B，Sathi N，Lane S，et al.Variation of immunological response in methotrexate－inducedpneumonitis.Rheumatology (Oxford)，2008，47(11):1647－1650.

4 Carson CW，Cannon GW，Egger MJ，et al.Pulmonary disease during the treatment of rheumatoid arthritiswith low dose pulse methotrexate.Semin Arthritis Rheum，1987，16(3):186－195.

5 Jakubovic BD，Donovan A，Webster PM，et al.Methotrexateinduced pulmonary toxicity.Can Respir J，2013，20(3):153－155.

6 Yamauchi Y，Okazaki H，DesakiM.Methotrexate induces interleukin－8 production by human bronchialand alveolar epithelialcells.Clin Sci，2004，106(6):619－625.

7Sathi N，Chikura B，Kaushik VV，etal.How common ismethotrexate pneumonitis?A large prospective study investigates.Clin Rheumatol，2012，31(1):79－83.

8Wiemels JL，Smith RN，Taylor GM，etal.Methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)polymorphisms and risk of molecularly defined subtypes of childhood acute leukemia.Proc Natl Acad Sci USA，2001，98(7):4004－4009.

9 Toffoli G，Russo A，Innocenti F，et al.Effect ofmethylenetetrahydrofolate reductase 677C－－＞T polymorphism on toxicity and homocysteine plasma level after chronicmethotrexate treatment of ovarian cancer patients.Int JCancer，2003，103(3):294－299.

10 Searles G，McKendry RJ.Methotrexate pneumonitis in rheumatoid arthritis:potential risk factors.Four case reports and a review of the literature.JRheumatol，1987，14(6):1164－1171.

11 Saland JM，Leavey PJ，Bash RO，et al.Effective removal of methotrexate by high－flux hemodialysis.Pediatr Nephrol，2002，17(10):825－829.

(收稿:2013－11－22 修回:2013－12－31)

Acute interstitial pneumonitis induced by methotrexate in the treatment of a patient w ith bullous pemphigoid

ZHANGMin，LIU Fang，LIU Hai-bo，et al.Department ofDermatology，Nanjing General Hospital ofNanjing Military Region PLA Hospital，Nanjing，210002

A 57－years－old male presented with redness and blister over whole body with pruritus for 6 months and aggravated for 2months.The patienthas a history of uraemia for15 years.Histopathology and DIF showed subepidermal bliaters and IgG，C3 linear deposition along the basementmembrane.Acute interstitial pneumonia and pancytopenia developed when MTX accumulative dosage of 20 mg.The patient’s clinical symptomswere improved and serum MTX concentration became lower after treated with continuous renal replacement therapy(CRRT)for 5 days.

bullous pemphigoid；methotrexate；acute interstitial pneumonitis；uraemia

南京軍區南京總醫院皮膚科，南京，210002

?通信作者