慢性氣道炎癥黏液高分泌的治療藥物研究進展＊

鐘 貞，鄧 玥綜述，張 婷△審校

（1.重慶市中山醫院感染管理科400013；2.重慶醫科大學附屬第二醫院呼吸內科400010）

氣道黏液高分泌是慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支氣管哮喘、肺囊性纖維化和間質性肺疾病等慢性氣道炎性疾病重要的臨床表現和病理特征之一。氣道慢性炎癥時，長期、反復的炎性刺激可刺激支氣管上皮杯狀細胞化生和黏膜下支氣管腺體增生和肥大，引起“分泌高反應性”，繼而引起黏液纖毛清除功能障礙，致使黏液難以排出而潴留于氣道內形成黏液栓，加重了業已狹窄氣道的阻塞和病原菌的定植，導致持續的感染和難以控制的低氧癥狀，甚至導致病情的惡化乃至患者的死亡［1］。可見，氣道黏液高分泌不僅是一種臨床癥狀，更是影響慢性氣道炎性疾病患者病情變化及預后的獨立危險因素［2］。因此，慢性氣道炎性疾病伴隨的氣道黏液高分泌已成為目前研究的熱點［3］。現就祛痰治療的重要性和常用及新型祛痰藥物的分類作一簡要綜述。

1 氣道黏液高分泌的病理改變及其與疾病的關系

氣道黏液由糖蛋白、非糖蛋白類蛋白、脂類、無機物和水等成分組成。當機體處于不同狀態時，氣道黏液的成分及相對比差別較大，但高度糖苷化大分子黏蛋白始終是氣道黏液最主要的成分，并且決定了氣道黏液的親水性和黏彈性。氣道慢性炎癥時，黏蛋白的糖基化和硫酸化程度顯著增加，導致氣道黏液黏度和酸度增高，使氣道內潴留的黏液更難以排出，進一步加重氣道阻塞［4］。歐盟呼吸調查Ⅱ經過長期研究發現，伴有慢性咳嗽、咳痰等分泌高反應性癥狀的人群，其COPD發病率是正常人群的2.88倍，并且該現象與吸煙無關［5］。Burgel等［3］的研究結果也證實，伴有咳嗽、咳痰等慢性氣道黏液高分泌癥狀的COPD患者，其急性加重頻率和再入院頻率增加。1項針對101例GOLD分級為3～4級的COPD患者行肺減容手術隨訪研究結果顯示，黏液高分泌導致的管腔狹窄程度與患者的病死率密切相關［6］。可見，氣道黏液高分泌在慢性氣道炎性疾病的發生、發展中起著重要作用。針對慢性炎癥性疾病，單獨的抗炎治療是不夠的，祛痰治療不僅可大大緩解臨床癥狀，亦有助于減輕氣道的炎性反應。因此，基于氣道黏液高分泌基礎和臨床研究結論的祛痰治療已經成為慢性氣道炎性疾病治療中不可或缺的作用靶點。

2 抗氣道黏液高分泌藥物的分類

臨床常用的抗氣道黏液高分泌藥物多旨在抑制黏蛋白的合成和分泌、降低黏液的黏彈性、恢復氣道上皮黏液層的正常結構與功能、改善黏膜纖毛清除功能、加快黏液的轉運，故該類藥物亦稱為黏液促動劑［8］。黏液促動劑可分為：（1）惡心性祛痰藥：以愈創木酚甘油醚為代表；（2）黏液溶解劑：以裂解多黏纖維的氨溴索和裂解二硫鍵的N－乙酰半胱氨酸和羧甲司坦為代表；（3）黏液促動劑：以強力稀化黏素桃金娘油為代表；（4）蛋白酶及核酸酶抑制劑：以糜蛋白酶為代表。目前，中國臨床應用以黏液溶解劑和黏液促動劑為主，其中，以氨溴索使用廣泛，承擔了約70%的祛痰治療任務，氨溴索對呼吸系統具有非常廣泛的作用，它可刺激以漿液為主的支氣管腺體分泌，裂解黏蛋白的多黏纖維，降低痰液黏滯度；因痰液黏滯度降低，抗菌藥物易于滲入，提高了局部氣道抗菌效果；刺激肺泡Ⅱ型細胞合成并分泌肺泡表面活性物質，降低黏液與纖毛的黏附力，加快黏液在氣道中的輸送，利于痰液排出，達到對氣道黏膜廓清的作用。同時，氨溴索還具有較為明確的鎮咳、抗氧化和抗炎作用，并且對組胺誘導的支氣管平滑肌收縮具有較顯著的抑制性。不僅如此，氨溴索在預防早產兒肺透明膜病，治療亞硝脲化療惡性腦瘤時所誘發的肺毒性方面有一定的療效［9－10］。

近年來，作為黏液溶解劑的N－乙酰半胱氨酸的臨床療效獲得了越來越多的肯定和關注。N－乙酰半胱氨酸可通過裂解黏蛋白中的二硫鍵，降低黏液的黏滯度，同時對膿性痰液中的DNA纖維亦有裂解作用，故對一般祛痰藥物無效的患者，該藥仍有效。N－乙酰半胱氨酸還能加快氣道黏膜的纖毛運動，刺激胃－肺迷走神經反射，從而促進黏液的外排。除此之外，該藥尚有抗氧化、抗炎、抗損傷、抗脂質氧化、抗血小板聚集、抗誘變、擴血管、保護抗蛋白酶活性、抑制變態反應等多方面的綜合作用。因此，除了作為一種療效良好且安全的祛痰藥物之外，N－乙酰半胱氨酸已廣泛應用于肺氣腫、肺結核、纖維性肺泡炎和原發性肺淀粉樣變等呼吸系統疾病的治療中，并且在心血管系統、中樞神經系統及抗AIDS等方面亦有較多應用［11］。

羧甲司坦作為黏液調節劑，可通過藥物結構中的羧甲基與黏蛋白中二硫鍵的相互作用，恢復正常黏液的黏彈性，增加黏膜纖毛清除率，并能通過抗炎和抗氧化效應對支氣管細胞產生保護作用［12］。一項針對羧甲司坦療效的PEACE研究顯示，羧甲司坦雖不能顯著改善COPD患者肺功能和血氧飽和度的情況，但可顯著降低AECOPD的發作頻率，其健康相關生活質量評分亦明顯高于未使用該藥的患者，并且推薦羧甲司坦應用于COPD急性發作的預防和治療［13］。亦有研究指出，羧甲司坦對提高COPD患者的生存質量具有良好的效果［14］。

除上述具有黏液促動作用的祛痰藥外，還有許多非祛痰類藥物具有類似的作用，臨床應用較為常見的包括膽堿能M受體阻斷劑、糖皮質激素、白三烯受體阻斷劑、大環內酯類抗菌藥物，以及2%～3%高滲氯化鈉和2%～7%高滲碳酸氫鈉溶液等，在進行各自治療功能的同時，亦可從不同途徑抑制氣道黏蛋白的過度合成和／或分泌［15］。

在祛痰治療方面，中草藥物作用亦較明顯。其中，具有代表性的中草藥物包括：桔梗、天南星、貝母、遠志及紫菀等。目前認為，三萜皂苷是這些藥物發揮祛痰作用的主要成分。祛痰中藥多為惡心性祛痰藥，通過刺激胃黏膜引起輕度惡心，增加呼吸道腺體分泌，使痰液變稀而易于咳出。中醫藥祛痰療效較肯定，前景廣闊，但是中醫藥治療本病也存在一些問題，如臨床方劑繁多，研究工作過于分散，需進一步探索高效、速效的方劑，開發出便于服用的新劑型。

4 新型抗氣道黏液高分泌藥物

他汀類調脂藥物：他汀類藥物如辛伐他汀，除具有降脂作用外，還可通過抑制多種炎癥因子的表達，誘導細胞凋亡，減輕氣道炎癥，并抑制由此引起的氣道黏液高分泌，且其抗炎作用獨立于其降脂作用。有研究認為，他汀類藥物在促進氣道炎癥細胞凋亡及清除方面具有直接的抗炎作用［16］。更有研究表明，他汀類藥物可減低COPD患者的發病率和病死率［17］，提示他汀類藥物在COPD治療中的綜合作用，使之有望成為新的祛痰藥物選擇。

EGFR酪氨酸酶抑制劑：EGFR信號通路是許多炎癥介質誘導氣道黏蛋白過度表達的共同通路，因此阻斷此通路為臨床干預氣道黏液高分泌現象，減少患者痰液潴留提供了重要的作用靶點。

磷酸二酯酶4抑制劑：作為環磷酸腺苷在炎性反應中的主要代謝酶，磷酸二酯酶4對氣道非腎上腺非膽堿能神經遞質的合成與釋放具有重要調節作用。抑制磷酸二酯酶4可通過減少炎癥介質的釋放下調炎性反應及由此引起的黏液高分泌。新型選擇性磷酸二酯酶4抑制劑西洛米司Cilomilast和羅氟司特Roflumilast可抑制慢性氣道炎性疾病時多種炎癥細胞和免疫細胞的活化，發揮抗炎作用，在氣道黏液高分泌的臨床治療中具有良好的發展前景［18］。

司坦類藥物：司坦類藥物，包括厄多司坦、福多司坦和立氟司坦，具有調節黏液成分、性質和動力等多重作用，并可促進黏膜纖毛轉運功能，減少黏膜刺激，保護α1－抗胰蛋白酶的活性，并能明顯提高抗菌藥物在痰液中的濃度，協同抗菌藥物的局部活性。并且該藥物具有抗炎、修復黏膜、抑制支氣管杯狀細胞增生和促進支氣管漿分泌的作用。可見，此類藥物是綜合性治療慢性氣道炎性疾病，尤其是COPD的理想藥物。

表面活性劑：代表藥物為泰洛沙泊，可降低痰液的表面張力，從而降低痰液黏滯度使之易于排出。

黃酮類化合物：黃酮類化合物是從植物中提取出來的一類具有相似生物學活性的天然植物成分。目前通過大量體外及動物實驗證實，黃酮類化合物具有抗菌、抗氧化及誘導細胞凋亡等廣泛的生物學活性，對肺部疾病的預防和治療起著積極的作用。現已運用于臨床的黃酮類化合物有化橘紅、銀翹散、燈盞花素、柚皮素、杜鵑素、槲皮素等［19］。因黃酮類化合物廣泛分布于自然界，成本低廉，在慢性氣道炎性疾病的藥物開發中具有廣闊前景。

速激肽受體拮抗劑：速激肽，包括神經肽A、神經肽B和P物質，是一類具有明顯促黏蛋白高分泌作用的非腎上腺非膽堿能神經遞質。這些遞質可通過神經激肽1受體介導神經源性黏蛋白分泌反應。長效速激肽受體拮抗劑MEN11467能抑制分泌反應，提示神經激肽1受體拮抗劑在氣道黏液高分泌疾病治療中的作用。

蛋白酶抑制劑：中性粒細胞彈性蛋白酶是目前己知的黏蛋白生成和分泌的最強刺激因子。在哮喘氣道黏液高分泌的研究顯示，中性粒細胞彈力酶抑制劑ONO－5046和ICI 2000 355可分別抑制臭氧和卵蛋白致敏誘導的豚鼠杯狀細胞高分泌反應和中性粒細胞的聚集。

細胞因子拮抗劑：多種細胞和細胞因子參與了氣道慢性炎性疾病復雜的病理過程，刺激氣道上皮細胞合成并分泌異常黏蛋白。目前，已知卡介苗作為非特異性免疫調節劑，是一種很強的Th1免疫刺激劑，能夠提高Th1型細胞因子（如IFN－γ、IL－12）的表達，并能抑制Th2型細胞因子的表達，降低嗜酸粒細胞在氣道的聚集浸潤和氣道高反應，抑制氣道上皮杯狀細胞的增生和化生，以及由此引起的黏液生成和分泌，達到預防和治療目的。其他細胞因子（IL－4，、IL－9、TGF－β）拮抗劑的研究也在進行中。

嘌呤能激動劑：嘌呤敏感受體P2Y2對氣道黏液層的穩態具有綜合性的調節作用，活化的P2Y2受體可增加水分子的跨膜運動，稀化黏蛋白，加快纖毛轉運能力。P2Y2受體激動劑有三磷酸嘌呤核苷和嘧啶核苷、INS365等。有研究報道，霧化吸入嘧啶核苷及INS365可加快氣管黏液流動速率，增強黏液纖毛清除功能。而另一種P2Y2激動劑INS37217具有與嘧啶核苷類似的作用。

苦味劑：最新研究發現，在支氣管上皮細胞、支氣管平滑肌細胞和纖毛細胞中表達有苦味G蛋白偶聯受體和苦味受體同源G蛋白味導素。在大鼠哮喘模型中，吸入苦味劑可降低氣道阻力，且其擴張支氣管的作用強度是β－受體激動劑的3倍，并且苦味劑可加快纖毛擺動頻率，加快纖毛黏液清除率，提示苦味劑對COPD和哮喘等疾病具有綜合性的治療作用［20］。

隨著氣道黏液高分泌在慢性氣道炎性疾病致病機制中作用的不斷深入探討，一些研究結果也從循證醫學的角度肯定了慢性氣道炎性疾病患者可從祛痰治療過程中獲益。目前，及時、有效的祛痰干預手段在慢性氣道炎性疾病的治療中的重要作用已被廣大臨床醫生所接受。然而，目前就祛痰治療的適用對象、合理劑量、治療期限等方面均存在爭議。國外有學者認為，以咳嗽、咳痰為代表的慢性氣道黏液高分泌現象在慢性炎性疾病中是普遍存在的，故應將祛痰治療面向所有的慢性氣道炎性疾病患者，而不單純以咳嗽、咳痰等臨床癥狀的有無為依據。因此，繼續研究祛痰藥物的作用機制，開發新型祛痰藥物，探索祛痰藥物的給藥方案，以及祛痰藥物在整個慢性氣道炎癥的規范化治療中的地位，都將成為今后研究的方向和熱點。

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