高強度聚焦超聲治療門靜脈癌栓的研究進展＊

高 艷綜述，朱 輝審校

（1.重慶醫科大學生物醫學工程學院 400016；2.重慶醫科大學附屬第二醫院HIFU腫瘤中心 400010）

肝癌是中國常見的消化道惡性腫瘤之一，病死率高，早、中、晚期都極易侵犯門靜脈，形成門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombosis，PVTT），預后極差。PVTT是肝癌細胞侵入門靜脈，在其分支或主干上生長的癌性栓子。由于門靜脈內血流速度較慢，黏度較高，營養物質豐富，故其微環境可為肝癌細胞生長提供良好的生長培養基地。PVTT形成常常是肝癌晚期的重要標志，發生率高達90%［1］，不積極治療的該類患者常常在數月內死亡，生存期短。死亡的原因多數為上消化道出血、肝功能衰竭、惡病質等。目前，臨床上治療PVTT的主要方法有外科手術、介入、分子靶向治療、放療及化療等，且均已取得了不同的治療進展，但在延長患者生存期等問題上仍未能取得顯著進展［2］。因此，探索新的安全無創的治療方法具有十分重要的意義。高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）作為一種新的體外非侵入性治療技術問世，在一定程度上滿足了這一需求。臨床上，HIFU已用于多種組織器官的惡性與良性實體腫瘤的治療研究［3－5］，其中，針對PVTT的研究歷史已長達10余年，并已取得了可觀的研究成果，現綜述如下。

1 HIFU治療PVTT的發展歷史

1942年，Lynn等嘗試采用聚焦超聲方法治療腫瘤，同時采用超聲損傷腦組織，這是聚焦超聲在生物組織中的最早應用。但由于顱骨的強反射及超聲的巨大衰減，使得結果并不理想。1955年，美國Fry教授第一次將超聲聚焦刀用于人體治療，但因腦不同組織對超聲反應性不同而未能取得突破性進展，1966年在以往研究成果及開顱基礎上用超聲治療Parkingson綜合征，取得了令人鼓舞的治療效果。20世紀80～90年代，隨著人們對探索新的、創傷小的腫瘤治療方法的重視，以及聚焦技術的進一步完善，關于聚焦超聲的實驗研究成為熱點，并將聚焦超聲與醫學影像技術相結合，開始在實體腫瘤中研究其有效性及安全性［6］。2000年，國內學者程樹群等通過建立兔異種PVTT模型，觀察到超聲消融術能有效消融癌栓，同時在一定程度上有效殺傷癌細胞。2004年，朱輝等利用重慶海扶技術有限公司生產的JC型聚焦超聲腫瘤治療系統治療了8例PVTT患者，證實了HIFU治療PVTT的有效性和安全性。近10余年，各地學者針對PVTT的HIFU臨床研究紛紛掀起一股熱潮，并已取得了良好的研究進展。探索HIFU治療PVTT的臨床療效及安全性至今仍是研究熱點。

2 HIFU治療PVTT的原理、機制及方法

2.1 原理及機制 所謂HIFU技術，就是指利用超聲波的可聚焦性、組織穿透性和能量沉積性，通過一定形式的超聲聚焦換能器，將體外發射的低能量超聲波聚焦到治療靶區，按照由點到線、由線到面、由面到體的方式進行三維適形掃描，利用其高熱、空化、機械效應等使靶區焦斑處溫度在0.5～1.0s內驟然升高至60～100℃，使靶區組織凝固性壞死，而對所通過的正常組織及靶區周圍組織不損傷或損傷很小，從而達到“適形切除”的目的。很多研究表明，不同劑量的超聲波通過對癌細胞超微結構的影響使其活力、黏附、增殖、運動能力不同程度地下降，從而影響其惡性行為能力。20世紀70年代，已有研究發現，超聲波作用于癌細胞，能引起一系列的生物學效應，如細胞膜的通透性改變，細胞形態功能的變化，甚至溶解，DNA斷裂及染色體畸變等［7］，從而使凝固性壞死組織吸收縮小，甚至消失。故通過上述生物學效應，可達到縮小PVTT的目的，使門靜脈血流再通，減少因癌栓所致的肝內外轉移可能，緩解門靜脈高壓，改善肝臟功能，從而達到改善PVTT患者生活質量和延長生存時間的目的。

2.2 方法 PVTT從臨床上大體分為孤立型、彌漫型和混合型，從分布的范圍可分為肝內型和肝外型，其中肝外型可累及門靜脈主干甚至腸系膜上靜脈。孤立型PVTT或PVTT局限在Ⅰ級分支范圍內治療效果相對較好。HIFU治療PVTT時，根據癌栓的大小和定位，患者常采用俯臥位或右側臥位，治療過程無需麻醉，治療全程均在彩色多普勒超聲監控下進行，并根據靶區回聲的變化隨時調整治療劑量，以確保安全、有效。設備操作可先采用常規治療，利用彩色多普勒超聲檢查治療結果，再對局部頑固性癌栓進行“門靜脈雕刻”（carving portal vein tumor thrombosis，C PVTT），即手動點射治療［8］。治療次數應根據癌栓大小、位置等具體情況決定。此外，一般來說，只要病情允許，應在治療癌栓的同時，對原發灶也進行HIFU或其他治療，往往可取得更好的療效。

3 HIFU治療PVTT的療效及安全性評價

3.1 客觀療效評價 目前，臨床上HIFU治療PVTT的客觀療效評價內容主要是比較治療前后的影像學變化情況。通常采用的技術手段有彩色多普勒超聲和增強CT、增強MRI檢查，即通過觀察比較治療前后癌栓分布的范圍、大小、血供及門靜脈血流情況來進行評價。HIFU治療后近期相應的影像學檢查評價治療有效應顯示癌栓信號出現改變，血供減少甚至消失，部分患者癌栓體積縮小，中、遠期影像評估癌栓有不同程度縮小、甚至消失，縮小癌栓血供減少，原來因癌栓致梗阻缺血肝葉部分的血供有所改善，門靜脈血流均重新得以不同程度充盈，甚至完全通暢。臨床研究表明［9］，所有接受HIFU治療的原發性肝癌合并PVTT的患者，術后4～6周進行影像學復查，CT增強顯示治療區門靜脈部分重新充盈，原梗阻缺血的肝葉血供有所改善。彩超顯示癌栓縮小，內部回聲不均勻，阻塞的門靜脈重新通暢，可見血流充盈。

3.2 生活質量評價 癌栓侵及門靜脈時多數已屬肝癌晚期，其臨床治療應以提高患者生活質量、延長生存時間為主要目標?；颊呱钯|量的評價可通過參照臨床受益反應（CBR），比較治療前后包括全身一般狀況、肝功能、臨床癥狀改善情況等方面來進行。臨床癥狀的觀察則包括疼痛、腹水、腹脹、納差、腹瀉等內容。黃宏等［9］報道了6例原發性肝癌合并PVTT的患者HIFU治療后的臨床觀察。結果顯示所有患者均能較好的耐受HIFU治療，術后1例患者出現發熱，臨床對癥處理后很快恢復，其他5例生命體征穩定，未見嚴重并發癥。1～2周后，所有患者的腹水和腹脹情況均有明顯好轉，食納狀況明顯改善，腹瀉均有所好轉。說明HIFU通過縮小癌栓體積，改善門靜脈血供，從而改善了肝臟功能，改善了患者的生活質量。同時，HIFU是一種非侵入性治療方法，無需麻醉，痛苦小，大量臨床研究表明大多數患者均能很好地耐受治療，即使全身情況較差，有肝功能損害，大量腹水，仍可行該治療，具有治療適應征范圍廣的優點，從而增加了更多患者積極治療的可能性。

3.3 生存時間 生存期定義為自接受HIFU治療至患者死亡或末次隨訪時間。臨床研究顯示，大多數PVTT患者經HIFU治療后其生存時間有所延長，同時HIFU聯合其他治療手段較單一治療方法效果好。黃耀等［10］報道37例接受HIFU治療患者隨訪情況，隨訪時間6～24個月，HIFU聯合動脈栓塞（TACE）治療的患者中位生存期13.8個月，6個月、12個月、24個月生存率分別為75%、55%、35%，TACE治療的患者中位生存期7.9個月，6個月、12個月、24個月生存率分別為47.1%、23.6%、5.9%。HIFU治療的患者較TACE治療的患者中位生存期明顯延長。影響原發性肝癌伴PVTT患者的生存期的因素有很多，主要在于是否進行積極有效地綜合治療及自身機體免疫力的大小。很多研究表明，惡性腫瘤患者機體存在不同程度的免疫耐受［11－13］，而 HIFU治療可在一定程度上改善機體的免疫功能，主要可能通過其熱效應、空化效應、熱休克蛋白合成及固化瘤苗等機制來實現。因此，為了實現延長該類患者生存期的目的，應在積極治療其原發病灶的基礎之上針對癌栓進行HIFU治療，改善門靜脈血流及肝臟供血，緩解門靜脈壓力，增強機體免疫力，提高患者抗腫瘤能力。

3.4 安全性評價 HIFU治療的安全性評價主要是指HIFU治療中及治療后可能出現的不良反應及并發癥的評價。

3.4.1 不良反應 HIFU治療PVTT時的不良反應主要是指HIFU的治療反應，這點與HIFU治療其他實體腫瘤大致相同，不良反應如下：（1）治療區疼痛，此種反應最為常見，疼痛程度多為輕度，絕大多數患者可以耐受，不能耐受的臨床應用止痛藥之后可以明顯緩解，一般來說，如無其他并發癥，疼痛均可在治療后數天內消失。（2）部分患者術后可出現發熱，發熱一般為低至中度熱，大多數均在38℃以內，極少數超過39℃，伴或不伴畏寒，考慮為癌栓消融后壞死吸收引起的無菌性炎癥所致，一般予以退熱、支持等對癥治療后，體溫可迅速降至正常范圍。（3）部分患者可出現治療區局部皮膚組織的腫脹，腫脹程度多較輕，一般可能的原因是超聲能量的熱效應所致，一般可不處理，亦可予以消腫藥物等對癥處理。（4）極小部分患者可出現治療區皮膚損傷，其大部分原因在于未能嚴格按照規范進行治療。由于治療區皮膚的汗毛、油脂、空氣、瘢痕等都有可能造成超聲波的折射和反射，從而導致治療區皮膚的損傷，因此，HIFU治療對治療區皮膚的要求很高，故治療前應對治療區皮膚仔細清潔、備皮、脫脂、脫氣。一旦出現皮膚損傷，應根據皮膚損傷的程度和類型積極處理。

3.4.2 并發癥 HIFU治療PVTT時可能出現的并發癥有：（1）門靜脈及周圍血管破裂出血，HIFU治療PVTT時門靜脈及周圍血管位于治療靶區周圍，HIFU照射時由于熱損傷作用致門靜脈及周圍血管破裂出血。然而臨床上HIFU治療PVTT致大血管破裂出血這一現象尚未見報道，可能的原因是：HIFU治療的PVTT多為Ⅰ級分支范圍內，周圍脈管管徑較大，血流速度快，HIFU照射后血流帶走的熱量較多，超聲能量不易聚集，故HIFU對大血管相對安全。研究表明，HIFU對較大血管不會造成損傷，可致靶區內小血管閉塞，尤其是腫瘤滋養微小血管更敏感［14－18］。范煒等［19］通過實驗證明，高強度超聲治療PVTT能夠完全覆蓋并徹底殺死門靜脈中的癌細胞，保持門靜脈通暢，而無門靜脈出血、破裂等現象。（2）癌栓脫落，有文獻報道，癌栓局部有渦流形成，HIFU的熱效應可使局部渦流加快，加大對癌栓的沖擊力，從而致癌栓脫落。由于門靜脈系統缺乏瓣膜，且PVTT患者門靜脈壓力小于肝動脈，故易出現返流。癌栓脫落后可隨門靜脈返流播散至腸系膜靜脈等處，造成非靶區血管異位栓塞，從而致相應消化器官淤血水腫，促使消化道出血的發生。朱輝等［20］報道了8例接受HIFU聯合癌栓內藥物注射患者，其中，1例患者出現腸系膜上靜脈異位栓塞，原因是由于研究初期經驗不足，目前，臨床上HIFU治療PVTT使癌栓脫落，從而致非靶區血管異位栓塞這一現象已有報道。（3）黃疸或原本黃疸癥狀加重可能，肝癌合并PVTT患者由于各種原因往往更易發生黃疸，HIFU治療后可出現短暫的癌栓及周圍水腫，而致黃疸癥狀暫時加重。加重程度一般較輕，隨著瘤栓及周圍水腫消退，原本的黃疸癥狀反而會因癌栓體積縮小而減輕。（4）膽漏，肝膽管系統和門靜脈系統位置毗鄰，且癌栓及周圍組織水腫，局部肝膽管壓力增高，也是可能的機制之一。然而臨床上HIFU治療PVTT幾乎未見膽漏發生，可能的原因除了HIFU治療時周圍大血管將較多熱量帶走外，還有PVTT及周圍水腫致局部肝膽管壓力增高作用較輕，作用時間較短，隨著水腫消退，這一作用隨之解除。另外，感染、胃腸穿孔、肝功能衰竭、消化道出血等其他嚴重并發癥在近期HIFU術后亦均極為罕見。

4 與其他治療手段聯合應用

肝癌合并PVTT形成一般屬于晚期階段，而治療晚期惡性腫瘤的終極目標均如出一轍，即在提高生活質量、延長生存時間的基礎上，以提高療效為目的進行不同治療手段的聯合序貫治療，即綜合治療。已有研究證實，HIFU聯合其他手段治療原發性肝癌合并PVTT較單一治療方法的生存期明顯延長［10、21－23］。目前，臨床上常用的聯合治療手段有 TACE、癌栓內碘酒精注入、癌栓內放射性粒子植入等?？赡艿臋C制有以下［24－25］：（1）縮小瘤體，減輕負荷。（2）減少瘤體血供，減少因血流而擴散的能量，改善聲學環境，使HIFU治療時能量更加集中，從而達到HIFU治療增敏的作用。（3）HIFU治療通過增加癌細胞膜通透性，從而增強化療藥物、酒精、放射性粒子殺死癌細胞的作用等。目前，初步臨床效果顯示，HIFU聯合應用瘤栓內碘酒精注入或放射性粒子植入優于聯合TACE，進一步的結果尚需總結。

5 目前存在的問題

目前，HIFU治療PVTT主要存在的問題有以下：（1）HIFU治療PVTT的客觀療效評價主要依靠治療前后影像學檢查結果的對比，而臨床上目前最具說服力的判斷標準依然是病理診斷，但由于PVTT治療前后多缺乏病理學診斷，故目前HIFU治療前后癌栓的具體病理改變情況仍不太清楚，這一點仍有待研究，以期望能為HIFU治療PVTT的療效提供更加客觀可靠的證據。（2）超聲治療學廣泛涉及了臨床醫學、電子工程、基礎醫學、聲學、計算機工程等多個學科，超聲輻照劑量與治療效應的定性關系至今已有較為牢固的基礎研究結果，但其定量關系仍不確定，這一點不僅僅是HIFU治療PVTT存在的問題，也是HIFU臨床應用普遍存在的問題，因此，在這一方面仍需加強研究，從而為將HIFU技術更加安全、有效地應用于臨床提供更為扎實可靠的理論支持。

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