2型糖尿病與癡呆亞型相關機制的研究進展＊

萬 婧，王 健，尹訓濤綜述，糜漫天△審校

（1.第三軍醫大學軍事預防醫學院營養與食品衛生學教研室／重慶市營養與食品安全重點實驗室，重慶400038；2.第三軍醫大學西南醫院放射科，重慶400038）

糖尿病是全球最常見的慢性疾病之一，90%～95%為2型糖尿病（T2DM），其病理生理特征為胰島β細胞功能失調和胰島素抵抗。T2DM 作為一種系統性疾病可以引起多種組織、器官的結構和功能改變，其對中樞神經系統的影響，尤其是與癡呆的關聯，越來越引起人們的關注。癡呆是一種以認知功能缺損為核心癥狀的獲得性智能損害綜合征，對患者的日常生活能力或社會職業功能產生明顯影響。原發神經系統疾病導致的癡呆主要包括阿爾茨海默病（AD）、血管性癡呆（VaD）和混合性癡呆。與健康人相比，T2DM 患者發生癡呆的風險要高出1.5～2.5倍。然而，T2DM 和癡呆的關系目前仍有爭論，何種因素參與了T2DM 患者發生癡呆也不明確，探討這些因素對預防或延緩癡呆有極大的意義。為此，本文將對以下兩個方面的新近研究成果進行綜述：（1）T2DM 和癡呆主要亞型的關系；（2）T2DM 患者發生癡呆的風險因素。

1 T2DM 和癡呆

1.1 流行病學 隨著人口增長、老齡化和生活方式的改變，糖尿病和癡呆患病率呈逐年上升趨勢，最新流行病學調查表明全球成人糖尿病患病率接近10%，僅我國糖尿病患者就達到了約9 000萬例［1-2］。而癡呆在65歲以上人群中的發病率超過5%［3］，估計全球約有2 500萬患者，其中50%～70%屬于AD，約30%為VaD，15%～20%為混合型癡呆。心理學研究一致報道未癡呆的T2DM 人群中存在輕度認知障礙（MCI），主要表現為言語記憶、信息處理、注意和執行功能的下降［4］。MCI可分為遺忘型和非遺忘型，前者以記憶損害為主，被認為是AD 的前驅期，后者以執行功能損害為主，一般會轉化為VaD。T2DM 患者出現遺忘型和非遺忘型MCI的概率分別高于健康人1.39倍和1.58倍［5］。研究提示，每年有12%～15%的MCI轉變為AD，而糖尿病可顯著加快該轉變進程［6］。國內外的流行病學研究已經證實糖尿病是癡呆的一個高危因素，最近的大樣本薈萃分析表明糖尿病患者發生癡呆的相對性風險為1.5倍，患VaD 的風險為2.5倍［7-9］。

1.2 神經影像學 腦影像學檢查可提供精確的病變信息。借助動脈自旋標記成像技術，研究發現T2DM 患者額、顳葉等區域局部腦血流量減低，腦血流量的降低可使腦功能受到抑制，使大腦對信息的認識、加工、整合等過程發生障礙［10］。應用相同技術對MCI和AD 的研究也發現患者這些區域存在異常［11］。MRI提供了腦萎縮和血管性病變的檢測標準，相關研究發現T2DM 患者的海馬、前額葉等區域存在體積或皮質厚度的下降，并且海馬萎縮程度與認知能力密切相關［12-14］。即使在糖尿病前期，僅表現為糖耐量減低的患者，也會出現顳葉和海馬的萎縮［15-16］。此外，T2DM 患者易發生腦白質缺血和腔隙性梗死，其程度也與認知下降有關［17］。彌散張量成像可以非侵入性的評價白質微結構的完整性并顯示纖維束走行，有研究發現T2DM 患者存在廣泛的白質纖維束異常，并且與信息處理速度和記憶能力降低等認知損害有關［18］。

有研究表明，T2DM 可能是涉及到微觀神經元和軸突的神經退行性疾病，神經影像學上與AD 的內側顳葉萎縮類似，與VaD 的特征性病變（腔隙性梗死和白質病變）也有密切關聯［19］。然而活體影像學往往缺乏病理上金標準的判定，所以以上研究難以明確T2DM 與癡呆各亞型之間的關系。最近有研究表明，特殊化合物標記的正電子發射斷層顯像可以檢測β淀粉樣蛋白聚集，在活體上確診AD 病變。今后的研究可以結合這一新技術，在明確診斷的基礎上使用多模態成像衡量T2DM、AD、VaD 三者之間的關系。

1.3 神經病理學 通過對比T2DM、腦血管病變和AD 病理之間的關系，研究發現T2DM 患者在尸檢中更可能被檢出腔隙性腦梗死，而少見AD 的特征性病理表現（淀粉樣蛋白斑和神經原纖維纏結）［8，20］。有研究發現，T2DM 和相關的血管風險因素易導致全身微血管和大血管病變，引起腦微小血管疾病和中風［21］。因此，腦血管損傷很可能是T2DM 和癡呆發生關聯的重要因素，導致患者發生VaD 的風險增加［8］。由于在年紀更長的老年人中，癡呆最普遍的的神經病理是AD 和血管病變的混合狀態，所以T2DM 患者發生癡呆的風險增加可部分歸因于糖尿病相關的血管損傷，這使得預防血管病變成為預防T2DM 患者發生癡呆的關鍵目標［22］。

1.4 分子生物學 AD 的發病機制目前主要有3種假說：Aβ級聯假說、Tau蛋白假說和血管源性假說［23］。其中，Aβ級聯假說占主導地位，并且研究的較為成熟。Aβ是淀粉樣前體蛋白引起淀粉樣病變以及老年斑形成過程的一個副產物，其可通過誘導細胞凋亡、激活膠質細胞誘發炎性級聯反應、氧化應激產生自由基、誘發細胞內鈣穩態失衡等多種途徑，最終導致AD 特征性的病理改變和漸進性的認知功能障礙。已知AD和T2DM 患者腦組織均存在胰島素受體底物（IRS）的過度絲氨酸磷酸化，而IRS上絲氨酸位點的磷酸化會抑制IRS活性，是胰島素抵抗的重要環節［24］。動物實驗中，經腦室注射Aβ，可以激活應激活化蛋白激酶，引起海馬IRS的絲氨酸磷酸化，而降血糖治療可以抑制這一途徑，并改善動物的認知行為［25］。目前研究認為，T2DM 患者由于胰島素抵抗和持續的外周高胰島素血癥，會通過一系列分子水平的信號活動和級聯反應引起淀粉樣前體蛋白蓄積和Aβ轉運異常；另一方面，淀粉樣前體蛋白和Aβ又會正反饋地促進胰島素抵抗［26］。這種現象可以解釋為何T2DM 與AD 存在密切關聯。

2 糖尿病患者發生癡呆的風險因素

2.1 遺傳因素 遺傳因素可能增加T2DM 患者發生癡呆的可能性。其中ApoEε4等位基因是研究最多的與癡呆相關的基因［27］。ApoE是一種膽固醇轉運蛋白，其基因的多態性在調節血漿膽固醇水平中起重要的作用，是心血管疾病發生、發展的一個重要的分子靶標。國內研究發現ApoEε4等位基因和T2DM 緊密關聯，并會增加糖尿病與癡呆風險的相關性［7］。較大規模的前瞻性隊列研究也表明ApoEε4基因型的糖尿病患者比兩者均陰性的人群發生AD 的相對風險度為4.58，發生混合型癡呆的風險度為3.89［28］。隨訪研究還發現ApoEε4等位基因攜帶者白質病變發生的概率增加，且病情隨著年齡變化更快［29］。根據這些研究筆者推測ApoEε4基因可能與癡呆各個亞型均有關聯，準確揭示該基因與T2DM、癡呆的潛在關系仍需要深入的分子生物學和病理學研究。

2.2 社會人口因素 在糖尿病和非糖尿病人群中，年齡都是癡呆的主要風險因素。在60～65歲的人群中，癡呆的發病率很低，但是65 歲以上的人群中，癡呆的發生率每5年增加1倍。大規模的流行病學調查發現65～75歲的T2DM 患者中癡呆的患病率為2.4%，76～85歲中為5.0%，大于85歲以上為8.3%［30］。目前還沒有證據表明T2DM 人群患癡呆的風險與性別有關［31］。另外一些研究表明，低學歷和黑人種族是T2DM 患者發生癡呆的獨立風險因素［30-31］。隊列研究也證實伴發抑郁的T2DM 患者比非抑郁患者的癡呆發生率提高兩倍［32］。

2.3 糖尿病特殊風險因素 糖尿病的病程越長，發生癡呆的風險越高［30-31，33］。研究表明，高糖化血紅蛋白水平（≥11.0 mmol／L）以及糖尿病伴低血糖患者更易罹患癡呆［34-35］。糖尿病的治療方案也可能影響癡呆發生風險，隊列研究表明使用二甲雙胍和磺酰脲類藥物的糖尿病人群中癡呆發生的風險降低，其原因可能與雙胍類藥物抑制胰高血糖素釋放，或磺酰脲類藥物刺激胰島B細胞釋放胰島素并增加胰島素與靶組織結合能力、防治血管并發癥等有關［36］。而使用胰島素的患者可能更易出現癡呆［33］。由于使用胰島素治療的患者通常有更長的病史和更嚴重的病情，所以這些研究可能存在偏倚，將來需要排除干擾因素以確定胰島素的使用是否有不利的影響。

2.4 血管風險因素 T2DM 是一種復雜的代謝性紊亂，這種紊亂與癡呆的風險因素如高血壓、動脈粥樣硬化可能存在協同關系。T2DM 伴高血壓的患者與不伴高血壓者相比，患癡呆的風險會增加［37］。同樣的，大血管并發癥，比如中風或外周血管疾病，可使T2DM 患者發生癡呆的風險明顯升高［38］。這說明糖尿病和血管疾病對認知的作用可能是疊加的。在老年T2DM 患者中，體質量指數和膽固醇水平與癡呆沒有相關性［31］。值得注意的是，在此類研究中需要考慮到發病年齡的影響，隊列研究要比橫斷面研究更加準確。因為有些因素和癡呆的關聯隨著年齡發生變化，例如中年高血壓是老年癡呆的一個強有力信號，而老年高血壓卻與癡呆無明顯關聯。

綜上所述，可知T2DM 患者發生各種亞型癡呆的風險增加，T2DM 可通過多種因素和水平導致癡呆。目前針對糖尿病患者癡呆的預防和認知障礙的治療尚缺乏有效的措施，將來對相關風險因素的檢測和評價需要利用隊列研究權衡糖尿病本身以及心腦血管并發癥等多方面的影響。最后，本綜述表明改善胰島素抵抗，預防腦血管疾病可以作為預防T2DM 發生癡呆的重要靶點。

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