降低雙氯芬酸鉀片中有關物質的工藝研究

陳琴華 黃新蘭 季紅蘭

(揚子江藥業集團質量管理部，江蘇 泰州 225321)

降低雙氯芬酸鉀片中有關物質的工藝研究

陳琴華 黃新蘭 季紅蘭

(揚子江藥業集團質量管理部，江蘇 泰州 225321)

目的 建立雙氯芬酸鉀片的最佳生產工藝。方法 將輔料按工藝處方比例模擬生產進行試驗，結合生產過程中工藝參數逐一試驗，干燥溫度為50～60 ℃烘干180 min左右。結果 最佳生產工藝條件為微粉硅膠代替氫氧化鋁，同時加入叔丁基回香醚干燥溫度為50～60 ℃烘干180 min。結論 采用最佳的生產工藝條件，可較好降低雙氯芬酸鉀片中的有關物質。

雙氯芬酸鉀片；有關物質；生產工藝

雙氯芬酸鉀片是一種具有顯著抗炎和鎮痛作用的新型非甾體抗炎藥，它和雙氯芬酸鈉一樣，為雙氯芬酸系列的產品。通過抑制前列腺素的合成而產生鎮痛、抗炎、解熱的作用，其制備工藝較成熟，但2004年轉正的質量標準中增加有關物質檢查，隨著貯存時間延長，其有關物質呈上升趨勢的問題[1]。本文采用優選輔料、改變干燥溫度的最佳工藝條件，雙氯芬酸鉀片中的有關物質趨于穩定狀態。

1 儀器與材料

GFG-150型高效沸騰干燥機（常州佳發干燥設備公司）；THSDOC-100恒溫恒濕干燥箱（臺灣天翔公司）；雙氯芬酸鉀片（揚子江藥業集團江蘇制藥股份有限公司生產）。

2 方法與結果

2.1 輔料考察：為確定各種輔料對雜質的影響，按國家藥品標準中處方比例的雙氯芬酸鉀、乳糖、低取代羥丙基纖維素、淀粉、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂、氫氧化鋁、歐巴代分別按1∶1的量混合后，裝入密封容器中，放入恒溫恒濕干燥箱中(溫度：40 ℃，濕度：75%)在相同的條件下做加速實驗[2]，分別測得0個月、1個月、2個月、3個月的雜質總和數據如下。

不同輔料對雜質總和的影響分別為：①雙氯芬酸鉀（50 g）+乳糖（204 g）：0個月的雜質總和為0.12%，1個月的雜質總和為0.39%，2個月的雜質總和為0.52%，3個月的雜質總和為0.69%；②雙氯芬酸鉀（50 g）+低取代羥丙基纖維素（50 g）：0個月的雜質總和為0.16%，1個月的雜質總和為0.33%，2個月的雜質總和為0.38%，3個月的雜質總和為0.45%；③雙氯芬酸鉀（50 g）+淀粉（5 g）：0個月的雜質總和為0.20%，1個月的雜質總和為0.34%，2個月的雜質總和為0.43%，3個月的雜質總和為0.56%；④雙氯芬酸鉀（50 g）+羧甲淀粉鈉（6.8 g）：0個月的雜質總和為0.19%，1個月的雜質總和為0.32%，2個月的雜質總和為0.45%，3個月的雜質總和為0.55%；⑤雙氯芬酸鉀（50 g）+硬脂酸鎂（3.4 g）；0個月的雜質總和為0.23%，1個月的雜質總和為0.57%，2個月的雜質總和為0.68%，3個月的雜質總和為0.87%；⑥雙氯芬酸鉀（50 g）+氫氧化鋁（10.2 g）：0個月的雜質總和為0.22%，1個月的雜質總和為0.63%，2個月的雜質總和為0.93%，3個月的雜質總和為1.22%；⑦雙氯芬酸鉀（50 g）+（白色防潮）歐巴代（10.2 g）：0個月的雜質總和為0.21%，1個月的雜質總和為0.36%，2個月的雜質總和為0.47%，3個月的雜質總和為0.55%。由以上數據可以看出，氫氧化鋁對原料的穩定性有明顯的影響。故選擇與氫氧化鋁作用相近的輔料微粉硅膠、預膠化淀粉對其進行替換，同時選擇叔丁基-4-回香醚為穩定劑，放入恒溫恒濕干燥箱中(溫度：40 ℃，濕度：75%)在相同的條件下做加速實驗，分別測得0個月、1個月、2個月、3個月雜質總和的數據如下。

表1 對比試驗統計

微粉硅膠、預膠化淀粉對雜質總和的影響為：①雙氯芬酸鉀（50 g）+氫氧化鋁（50 g）：0個月的雜質總和為0.22%，1個月的雜質總和為0.63%，2個月的雜質總和為0.93%，3個月的雜質總和為1.22%；②雙氯芬酸鉀（50 g）+微粉硅膠（50 g）：0個月的雜質總和為0.17%，1個月的雜質總和為0.25%，2個月的雜質總和為0.32%，3個月的雜質總和為0.40%；③雙氯芬酸鉀（50 g）+預膠化淀粉（50 g）：0個月的雜質總和為0.27%，1個月的雜質總和為0.58%，2個月的雜質總和為0.86%，3個月的雜質總和為1.10%；④雙氯芬酸鉀（50 g）+叔丁基-4-回香醚（50 g）：0個月的雜質總和為0.14%，1個月的雜質總和為0.26%，2個月的雜質總和為0.46%，3個月的雜質總和為0.65%；⑤雙氯芬酸鉀（50 g）+微粉硅膠（50 g）+叔丁基-4-回香醚（50 g）：0個月的雜質總和為0.21%，1個月的雜質總和為0.35，2個月的雜質總和為0.47%，3個月的雜質總和為0.59%；⑥雙氯芬酸鉀（50 g）+預膠化淀粉（50 g）+叔丁基-4-回香醚（50 g）：0個月的雜質總和為0.30%，1個月的雜質總和為0.45，2個月的雜質總和為0.57%，3個月的雜質總和為0.74%。由此不難看出，用微粉硅膠替換氫氧化鋁同時加入叔丁基-4-回香醚可使有關物質有較大程度的降低。

2.2 干燥溫度考察：按原處方比例的原料和輔料制粒，將制得的顆粒分別在70、60、50 ℃溫度干燥至水分合格后進行加速試驗，測得雜質總和的結果如下：①70 ℃干燥120 min時的雜質總和：0個月為0.32%，1個月為0.56%，2個月為0.76%，3個月為0.91%；②60 ℃干燥180 min時的雜質總和：0個月為0.27%，1個月為0.41%，2個月為0.54%，3個月為0.66%；③50 ℃干燥120 min時的雜質總和：0個月為0.25%，1個月為039%，2個月為0.55%，3個月為0.68%；④40 ℃干燥120 min時的雜質總和：0個月為026%，1個月為0.47%，2個月為0.62%，3個月為0.80%；⑤30 ℃干燥120 min時的雜質總和：0個月為0.30%，1個月為0.51%，2個月為0.67%，3個月為0.95%；由以上的數據可知，當干燥溫度越高，有關物質越高。

2.3 效果檢驗：將修改后的處方和工藝與原處方、工藝進行了5批產品對比試驗，并進行加速實驗，結果見表1。

3 討 論

國外進行的藥代動力學研究對雙氯芬酸鉀和雙氯芬酸鈉進行了比較，發現前者在血液中達到血漿高濃度的時間十分迅速（45 min），而后者大約需要2 h，因此雙氯芬酸鉀起效更快，作用更強，尤其適用于短期治療各種急性疼痛的患者，具有吸收迅速，起效快，消炎止痛作用強，耐受性好，不良反應少的特點。

按照質量標準，雜質總和不得過1.0%，為確保該品種在效期內符合規定，本文采用微粉硅膠代替氫氧化鋁，同時加入叔丁基-4-回香醚為穩定劑，50～60 ℃烘干180 min，為最佳的處方和工藝條件。

[1] 國家食品藥品監督管理局標準[S].WS1-(X-241)-2004Z.

[2] 國家藥典委員會,中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:化學工業出版社,2005:附錄XIX C176.

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1671-8194（2014）33-0065-02