腸淋巴液在腸道缺血再灌注后器官損傷中的作用

楊秀紅綜述，郭繼忠審校

（1.河北省張家口市人口和計劃生育委員會辦公室 075000；2.河北省張家口市醫(yī)學會技術站 075000）

腸道是人體最大的細菌庫。生理狀態(tài)下，完好的腸黏膜屏障以及免疫功能保障了腸道細菌不會對機體產(chǎn)生不良的影響。由于腸道微血管含有非常豐富的腎上腺素能受體，就使得腸道成為繼創(chuàng)傷、燒傷、失血、感染等嚴重致病因素作用于機體后首先出現(xiàn)缺血的器官之一，也成為最易發(fā)生缺血性損傷的器官之一。隨著液體復蘇的實施以及血管活性藥物的應用，腸道的低灌注狀態(tài)得以糾正，但受液體復蘇時間與時機、復蘇液體量與質等因素的影響，經(jīng)常發(fā)生腸缺血再灌注損傷（intestinal ischemia／reperfusion injury，IIRI）。缺血性損傷以及IIRI就成為腸源性細菌和內毒素移位（bacteria／endotoxin translocation，BET）導致多器官損傷的關鍵環(huán)節(jié)[1]。

目前的研究表明，腸源性BET的途徑主要涉及門靜脈途徑與腸淋巴途徑。由于微淋巴管開放連接多和吸收大分子物質的結構功能特點，決定了腸淋巴液途徑比門靜脈途徑在IIRI引起多器官損傷的發(fā)病學中具有更為重要的作用，腸淋巴液回流也受到廣泛的關注[2]。眾多學者也從失控的炎性反應、氧自由基損傷、鈣超載、白細胞黏附等方面研究了IIRI引起多器官損傷的發(fā)病機制，為多器官損傷的防治提供了實驗資料[3]。本文重點綜述腸淋巴液回流在IIRI后器官損傷中的作用。

1 腸淋巴管結扎減輕腸缺血再灌注后器官損傷的實驗研究

大量研究表明，應用腸淋巴管結扎技術阻斷失血性休克大鼠的腸淋巴液回流至全身，可減少細菌、內毒素經(jīng)腸淋巴途徑的移位[4]，降低炎性反應，減少自由基損傷，減輕遠隔器官肺、腎、心、肝的損傷[5-7]；在這一模型上，既有腸缺血存在，也伴隨著再灌注過程，結果表明腸淋巴液在失血性休克后的器官損傷中發(fā)揮重要作用。同樣的研究在不同動物的腸缺血再灌注模型上得到了證實。

Cavriani等[8]首先在夾閉大鼠腸系膜上動脈45min、開夾再灌注2h的腸缺血再灌注模型上觀察到，淋巴管結扎顯著降低了中性粒細胞在肺組織的扣押，降低了微血管通透性，減輕器官損傷，而血清中腫瘤壞死因子（TNF）-α的含量幾乎檢測不到，提示腸淋巴途徑是IIRI導致肺及內臟損傷的一個基本途徑。Badami等[9]研究發(fā)現(xiàn)，腸淋巴管結扎可顯著提高腸缺血再灌注大鼠的平均動脈血壓，提高24h的存活率，降低了血漿以及肝組織誘生型一氧化氮合酶（iNOS）的水平；Cox等[10]在犬腸缺血1h、再灌注3h模型上的進一步的研究表明，腸淋巴管結扎可降低該模型動物的心肌含水量、髓過氧化物酶（MPO）活性、過氧化產(chǎn)物含量，改善心肌收縮功能；何桂珍等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，腸淋巴干結扎使IIRI大鼠腸源性細菌移位率從40%降低至20%，同時減少了血中內毒素、D-乳酸與二胺氧化酶水平，但對腸組織形態(tài)無明顯作用；進一步的研究表明，腸淋巴干結扎顯著降低IIRI大鼠Ⅱ型肺泡上皮細胞凋亡數(shù)量，降低了肺組織MPO活性及一氧化氮（NO）與一氧化氮合酶（NOS）的活性，減輕炎性反應[12]。這些研究均表明，在IIRI導致多器官損傷的發(fā)病學中，腸淋巴機制值得關注；也進一步揭示，腸道不僅是多器官功能障礙綜合征（MODS）及多器官功能衰竭（MOF）的靶器官，更是啟動者[2]。

2 腸淋巴再灌注加重腸缺血再灌注后器官損傷的實驗研究

由于腸淋巴管與腸系膜上動脈并行，且二者非常接近，加之腸淋巴管幾乎透明，所以在以往有關腸缺血再灌注模型的研究中，經(jīng)常忽略關注腸淋巴管的作用。張春暉等[13]的研究以“腸缺血-再灌注”概念為基礎，把“夾閉腸系膜淋巴管阻斷淋巴液回流1h，再行淋巴液灌注”稱為“腸系膜淋巴再灌注”或“腸淋巴再灌注”（mesenteric lymph reperfusion，MLR），提出了MLR的新概念，并進一步觀察了MLR在IIRI后器官損傷中的作用。

研究發(fā)現(xiàn)，同時夾閉腸系膜上動脈及腸淋巴管1h、血液及淋巴液再灌注2h的大鼠，血壓降低程度、反映器官功能的血清生化指標（AST、ALT、BUN、Cre、LDH-1和CK-MB）增高程度及肺、肝、心、腎、腦組織結構的形態(tài)學損傷諸方面，均較單純夾閉腸系膜上動脈1h后再灌注的大鼠嚴重，而單純夾閉腸淋巴管1h、開夾后再灌注2h以及假手術組大鼠的肺、肝、心、腎、腦組織結構基本正常，研究結果提示，MLR可促進IIRI及各重要器官功能障礙[13-14]。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，MLR加重IIRI大鼠器官損傷的作用機制涉及NO合成釋放增多帶來的炎性反應增強、自由基損傷、組織細胞膜泵活性降低、細胞間黏附分子（ICAM）以及晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）增多等因素有關[15-17]。近期，楊麗娜等[18]應用鱟試劑動態(tài)濁度法檢測血漿及組織內毒素的含量，發(fā)現(xiàn)MLR加劇IIRI后器官損傷的作用機制與內毒素經(jīng)腸淋巴途徑移位、激活內毒素增敏系統(tǒng)脂多糖結合蛋白（LBP）／脂多糖受體（CD14）、促進炎癥介質TNF-α釋放從而加重炎性反應有關。這部分研究結果進一步表明，腸淋巴液回流在IIRI導致的器官損傷中具有重要作用；同時，也提示在防治腸缺血再灌注的臨床實踐中，要充分考慮腸淋巴液的作用，在臨床可能引起IIRI的諸多治療中，要防止淋巴管擠壓及其隨后的再灌注，對預防IIRI導致遠隔器官的損傷、提高治愈率可能是有效途徑之一。

3 腸缺血再灌注后腸淋巴液成分分析的實驗研究

上述研究表明，腸淋巴液在IIRI導致的器官損傷中發(fā)揮重要作用，但其中發(fā)揮具體作用的成分如何？值得關注。何桂珍的課題組應用多種技術檢測了引流至體外的腸淋巴液（時間為夾閉腸系膜上動脈60min后復灌120min，共計180min）中的一系列物質，結果發(fā)現(xiàn)，腸缺血再灌注組大鼠腸淋巴液中內毒素、趨化因子單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、巨噬細胞炎性蛋白-2（MIP-2）、高遷移率族蛋白1（HMGB1）、TNF-α、IL-1β、IL-6、可溶性ICAM-1以及Toll樣受體4（TLR4）均顯著高于對照組大鼠，同時血清也有相同變化[19-20]。這些結果表明，腸淋巴液中高濃度的內毒素以及這一系列炎癥介質可能是IIRI導致遠隔器官損傷的重要機制；這也從另一側面證實了腸淋巴管結扎減輕IIRI后器官損傷的機制與減少腸淋巴液中這些毒性物質以及炎癥介質的回流有關，具體精確的機制還有待進一步研究。

綜上所述，腸淋巴液回流是IIRI導致多器官損傷的重要促進因素，其發(fā)病機制涉及炎性反應、氧化應激、中性粒細胞等多種因素以及通過腸淋巴液轉運的毒性物質，詳細的機制有待進一步闡明，這對于IIRI后器官損傷的防治具有重要的實踐意義。目前，針對腸淋巴液回流進行危重病干預的措施主要有腸淋巴管結扎、腸淋巴液引流等技術，但這些技術在臨床上應用尚有一定的局限性，因此，應進一步探尋更為方便、有效的干預措施，以便研究成果盡快轉化應用于臨床。

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