貝伐單抗在卵巢癌治療中的進展

路慧珺綜述，唐均英△，彭 巧審校

（1.重慶醫科大學第一附屬醫院婦科 400016；2.四川省成都市婦女兒童中心醫院婦科 610000）

在女性生殖系統惡性腫瘤中卵巢癌占25.0%，其預后最差，5年生存率最低。75.0%卵巢癌患者就診時已是晚期，而近期文獻報道卵巢癌的5年生存率為42.9%，但超過80.0%的晚期卵巢癌患者會復發，且預后極差[1]。近年來，隨著分子生物學的進展，靶向治療，特別是抗腫瘤血管生成藥物的研發成功，給卵巢癌的治療注入了新的活力。其中最顯著的成果則是貝伐單抗。貝伐單抗是一種重組人源化的單克隆抗血管內皮生長因子抗體，該抗體通過抑制血管內皮生長因子與其受體結合，中和血管內皮生長因子的生物活性，抑制新的腫瘤血管的形成，使得其他的腫瘤脈管系統的回歸，從而減緩腫瘤的生長和轉移[2]。本文將從貝伐單抗的治療機制及臨床試驗的結果作一綜述。

1 貝伐單抗抗卵巢癌作用機制

血管再生是腫瘤浸潤和轉移的1個重要因素。腫瘤生長到1～2mm后，就需要有再生的血管為其提供營養物質，才能繼續存活并生長；而卵巢癌腫瘤脈管系統往往存在結構和功能異常、滲漏、扭曲及不成熟的內皮細胞，與成熟的脈管系統的細胞相比，腫瘤的脈管細胞生長更加依賴于血管內皮生長因子。而調控血管再生的因素包括血管內皮生長因子、成纖維細胞生長因子和血管生成素、抑抗血管再生素（如凝血酶敏感蛋白）等。

貝伐單抗就是通過綁定和抑制血管內皮生長因子的活性，來抑制內皮細胞的增殖及新生血管的生成，從而破壞供給癌細胞營養的新生血管，以達到治療的目的[2-3]。此外，貝伐單抗還可以使血管正?；?，使得化療藥物能夠更好的進入瘤體內部，從而更有效的起到抗腫瘤作用[4]。

2 卵巢癌傳統治療方法

目前，晚期卵巢癌患者通過手術切除聯合鉑類聯合紫杉烷類輔助化療來治療。國際婦科腫瘤協會（Gynecologic Oncology Group，GOG）開展的GOG111試驗，已證了與順鉑聯合環磷酰胺化療相比，順鉑聯合紫三醇化療的無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）均有改善[5]。這個試驗是卵巢癌治療史的重大變革。之后GOG158試驗將“卡鉑＋紫杉醇與順鉑＋紫杉醇”療效進行了對比，證實了卡鉑聯合紫杉醇用藥，具有毒性更低，活性更高的優點[6]。

目前，卵巢癌化療途徑包括靜脈化療和腹腔化療。學者就2種途徑治療的有效性及安全性進行了研究。結果表明：在已行滿意的腫瘤減滅術（殘余腫瘤限于小于或等于1cm）的患者中，采用順鉑靜脈化療（75mg／m2）和腹腔化療組平均OS分別為49.5個月與66.9個月。腹腔化療組的相對死亡危險度（RR）為0.71（P＜0.05）。然而，在藥物毒性方面，腹腔化療組中相關并發癥則更常見[7]。

盡管輔助化療已有以上進展，但卵巢癌的復發仍是個棘手的問題。大部分的卵巢癌復發患者對鉑類藥物存在耐藥，這些患者被稱為鉑耐藥患者。鉑耐藥患者需要接受非鉑類藥物為基礎的治療，即二線藥物治療，但目前應用的二線化療藥物治療，其化療反應率也僅約10%～20%[8]。因此，目前卵巢癌的治療仍是困擾婦產科學者的重要問題，尋求新的、有效的輔助藥物成為婦產科界的研究熱點。

3 貝伐單抗治療卵巢癌

貝伐單抗是美國食品與藥物管理局（FDA）首個批準的單克隆抗血管生成抗體，其在包括結直腸癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌等數種不同癌癥的臨床試驗中表現出了很好的療效，使卵巢癌鉑耐藥患者看到了新的曙光。

在已行的貝伐單抗治療卵巢癌的Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗中，表現出了良好的療效。Ⅰ期實驗中，在安全方面，在10mg／kg的藥物劑量以下，貝伐單抗沒有出現劑量限制性的毒性反應，耐受性良好。Ⅱ期實驗中，在有效性方面，對鉑類耐藥的頑固性、復發性卵巢癌患者、曾接受多種化療方案的患者及首次發現卵巢癌患者，貝伐單抗均有較明顯的臨床反應效率。另外，將貝伐與其他化療藥物聯合應用后，臨床反應率有所提高。

近期發表的標準化療聯合貝伐單抗治療卵巢癌的Ⅲ期臨床試驗（ICON7和GOG218），這兩項研究都聯用貝伐單抗至規定的6個化療療程完成之后。ICON7試驗是由婦科惡性腫瘤協會開展的對1 527例初診及接受了腫瘤減滅術（理想或不理想）后的Ⅰ～Ⅳ期卵巢癌患者進行隨機分組，實施的雙盲試驗[9-10]。試驗分2組，一組用卡鉑聯合紫杉醇（6個療程）；另一組用卡鉑聯合紫杉醇（6個療程），化療同時加用貝伐單抗（每3周7.5mg／kg）并維持其治療，共用12個月。GOG218試驗是美國婦科腫瘤學組開展的對1 873例接受了減瘤術（滿意減瘤或不滿意）后的Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者進行隨機分組，試施的雙盲試驗。試驗分3組，一組用卡鉑聯合紫杉醇（6個療程）；另一組化療同時加用貝伐單抗（每3周15mg／kg）治療，同樣6療程，后改為安慰劑維持治療；第3組卡鉑聯合紫杉醇化療同期加用貝伐單抗（每3周15mg／kg）并維持其治療，共15個月。

CA125升高、耐藥和臨床惡化被設置為該試驗的觀察終點，其中每一項均為卵巢癌進展的獨立觀察指標。

GOG218試驗結果顯示，安慰劑組與治療組的PFS為10.3∶14.1個月。但如果僅耐藥和有癥狀的復發被作為卵巢癌進展標志，安慰劑組PFS將上升至12個月，持續貝伐單抗治療組上升至18個月。該試驗認為貝伐單抗治療能有效治療卵巢癌，但這個結論可能不是完全可靠，因為GOG218試驗中的每個組的CA125審查的患者的數量是不同的，另外由于組間交叉大于40%，故在GOG128試驗中貝伐單抗的對于OS益處不能被精確的計算出。

ICON7研究表明，患者接受貝伐單抗治療的PFS整體優勢為2.4個月，但是對高風險組（在GOG218中證實的不理想的細胞減滅術Ⅲ、Ⅳ期患者）先前的預分析中，PFS的差異在10.9個月和15.9個月。GOG218試驗中接受了最佳癌細胞減滅術的研究人數占67%（25%為Ⅳ期），而ICON7試驗中只有33%。這表明，貝伐單抗的治療效果與卵巢癌的分期密切相關。在ICON7試驗中，有一個OS的中期分析，在不理想的細胞減滅術的Ⅲ、Ⅳ期患者的子集中，接受額外貝伐單抗治療組比單純化療組獲益8個月的OS，差異有統計學意義（HR＝0.64，P＝0.002），最后一個 OS分析，于2013年完成[11]。

在GOG218試驗和ICON7試驗中可以看到，如果將貝伐單抗作為一線化療治療的一部分，持續到病情進展前，這些患者PFS可延長6～8個月。這是晚期卵巢癌治療的一個重大進步。貝伐單抗在持續治療結束后10個月，仍顯示出其自身的優勢。在ICON7中，Kaplan-Meier曲線中有效控制組和研究組的曲線在22個月處交匯；GOG218中，交叉點延后至25個月；故貝伐單抗維持治療推遲PFS（P＜0.05）。

2011年Cochrane評估結果指出，貝伐單抗對一線的卵巢癌的治療中可推遲卵巢癌的惡化[12]。GOG218試驗、ICON7試驗中的最新數據則指出，貝伐單抗治療與其他化療方式相比，對于那些行理想的細胞減滅術（即預后較好）的患者沒有明顯差異，但在晚期卵巢癌患者中顯示了其良好的效果[13]。

對于鉑敏感復發患者，OCEANS試驗結果表明，貝伐單抗可以改前善鉑敏感復發患者的PFS（8.4個月∶12.4個月），貝伐單抗治療組患者FPS延長，差異有統計學意義（P＜0.05），但兩組的 OS差異沒有統計學意義（P＞0.05）[14]。

對于對鉑類耐藥的復發性卵巢癌患者，貝伐單抗單抗同樣有效。Ⅱ期臨床試驗表明16%～21%的此類患者可以得到部分緩解，27%～38%患者PFS延長6個月[15]。有部分回顧性分析表明，平均57%（大約53%～60%）鉑耐藥復發患者加用貝伐單抗治療有效，平均獲得了4個月的PFS（10～20個月的OS）[16-18]。在2012年進行一項針對鉑耐藥的卵巢癌試驗（AURELIA）結果表明加用了貝伐單抗的患者PFS增加了1倍，即由3.4個月延長至6.7個月（HR＝0.48）[19]。

4 貝伐單抗應用于卵巢癌治療的不良反應

貝伐單抗常見的不良反應為高血壓、蛋白尿、出血、靜脈血管栓塞、切口愈合差及胃穿孔。

4.1 高血壓 高血壓是貝伐單抗治療的最常見不良反應，有10%～20%的發生率。迄今公布的卵巢癌的試驗證實，高血壓的發病率隨著貝伐單抗劑量升高而增加，且平均發病時間在貝伐單抗治療16個療程之后，這可能與藥物的累積效應有關。雖然發病率很高，但通過傳統的降壓藥，如血管緊張素轉換酶抑制劑等治療后可以成功地控制貝伐單抗相關高血壓，停用貝伐單抗后亦可緩解。

4.2 靜脈栓塞和動脈栓塞 貝伐單抗不增加靜脈血栓栓塞的風險，血栓栓塞形成的風險只根據不同的腫瘤類型有所不同[20]。據悉，目前的晚期卵巢癌患者的靜脈血栓發病率在11%～42%（在卵巢透明細胞癌組中）[21]。然而，從GOG218和OCEANS中的不良事件表明，聯合使用貝伐單抗化療比單純化療導致更高的動脈血栓風險。在5項非卵巢癌癌癥試驗的匯總分析中（n＝1 745），證實了這一點，特別是年齡大于65歲的患者。如果發生動脈血栓，應停用貝伐單抗。

4.3 傷口愈合 GOG213試驗（NCT00565851）中的卵巢癌的患者，已證明了貝伐單抗存在確切的、更高的切口愈合差風險。貝伐單抗的半衰期大約18～20d，故貝伐單抗的治療時間需延遲到距所有手術操作至少28d以上為宜。

4.4 胃腸穿孔 貝伐單抗治療期間發生的腸穿孔機制尚不明確，被納入Ⅲ期試驗的接受貝伐單抗治療的卵巢癌的患者，證實有漿膜斑塊或腸梗阻的患者有較高的腸穿孔率。Ⅱ期試驗的卵巢癌的關鍵數據表明，經著重的預治療（3個或以上的細胞毒性化療療程）的患者有更高的胃穿孔風險。在GOG218和ICON7試驗曲線中，與單純化療患者的胃腸穿孔發病率為1.0%相比，而加用貝伐單抗化療的胃腸穿孔增長了1.0%～1.5%。GOG218試驗數據證實了復合藥物對患者存在更高的危險。

5 待解決的問題

抗血管生成治療卵巢癌的當前尚需解決的問題：（1）優化治療和維持治療的時間及最佳的用藥時機；（2）最有效的抗血管生成藥物、劑量及與何化療藥物組合；（3）最適的治療對象（一線患者，復發患者，或者兩者均可）；（4）血管內皮生長因子靶向治療的無鉑間期治療；（6）昂貴的治療費用。

雖然目前FDA尚未批準貝伐單抗應用于卵巢癌的治療，但是多項臨床試驗的結果已顯示出貝伐單抗在卵巢癌治療中的優勢，雖然其毒性還需進一步評估及驗證，但其已表現出明顯的抗腫瘤作用。隨著微觀分子腫瘤途徑發展，貝伐單抗在卵巢癌的研究也將成為婦產科領域研究中最有前景的課題之一。

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