肺癌和卵巢癌細(xì)胞分子表達(dá)的差異及其與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系

何松原 綜述，雷開鍵 審校

(1.川北醫(yī)學(xué)院，四川南充 637000;2.四川省宜賓市第二人民醫(yī)院腫瘤科 644000)

·綜 述·

肺癌和卵巢癌細(xì)胞分子表達(dá)的差異及其與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系

何松原1,2綜述，雷開鍵2△審校

(1.川北醫(yī)學(xué)院，四川南充 637000;2.四川省宜賓市第二人民醫(yī)院腫瘤科 644000)

肺腫瘤；卵巢腫瘤；細(xì)胞分子表達(dá)

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤患者病情進(jìn)展的重要步驟，然而各種起源的惡性腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率有明顯的差異,腦轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響腫瘤病人預(yù)后及生活質(zhì)量。肺癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移非常多見，特別是腦轉(zhuǎn)移，占10%～80%[1-2]。而卵巢癌腹盆腔轉(zhuǎn)移常見，肺、骨轉(zhuǎn)移相對(duì)較少，腦轉(zhuǎn)移極少見。有報(bào)道稱，卵巢上皮細(xì)胞癌(epithelial ovarian cancer,EOC)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為0.49%～2.50%[3-5]。肺癌與卵巢癌腦轉(zhuǎn)移率不同可能是由于兩種癌細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)存在差異所致。近年來，癌細(xì)胞表面不同結(jié)構(gòu)及功能的分子被廣泛研究，如nm-23、E-鈣黏素(E-cadherin)抑制轉(zhuǎn)移，CD44v6、表皮生長因子受體(EGFR)、整合素αvβ3促進(jìn)轉(zhuǎn)移。本文對(duì)以上5種細(xì)胞分子在肺癌、卵巢癌中的表達(dá)情況及與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系作一綜述。

1 nm-23在肺癌、卵巢癌中的表達(dá)情況及與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系

nm-23基因是一組轉(zhuǎn)移抑制基因,目前研究發(fā)現(xiàn)，nm-23-H1基因與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系最密切。在多種惡性腫瘤中，均發(fā)現(xiàn)nm-23-H1基因表達(dá)降低與促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，包括肺癌、肝癌、卵巢癌、胃癌及結(jié)直腸癌等。有學(xué)者在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，nm-23-H1基因抑制肺癌A549細(xì)胞株的增殖[6]。Ayabe等[7]以角蛋白19 mRNA陽性作為淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移陽性的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)nm-23-H1 mRNA的陽性表達(dá)率在肺癌淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移陰性組高于微轉(zhuǎn)移陽性組，推測(cè)nm-23-H1基因可能抑制肺癌淋巴結(jié)的微轉(zhuǎn)移。nm-23基因抑制轉(zhuǎn)移的機(jī)制目前仍不清楚，但既往許多的研究證實(shí)其可以抑制腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

Porebska等[8]用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)30例肺鱗癌標(biāo)本nm-23蛋白的陽性率為73.0%。血管癌栓可以形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，研究中發(fā)現(xiàn)nm-23蛋白的表達(dá)與血管癌栓呈負(fù)相關(guān)。唐小軍等[9]采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)112例非小細(xì)胞肺癌中nm-23蛋白的表達(dá)率為53.0%，肺鱗癌與肺腺癌無明顯差別。Tomic等[10]用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)80例卵巢癌標(biāo)本nm-23蛋白陽性表達(dá)為75.0%。Arik等[11]采用免疫組織化學(xué)檢測(cè)28例卵巢漿液性腺癌中nm-23蛋白表達(dá)率為67.9%，但nm-23蛋白的表達(dá)與是否存在癌性腹腔積液無關(guān)。比較發(fā)現(xiàn)，nm-23在肺癌中的表達(dá)水平相對(duì)低于卵巢癌，這可能是肺癌更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移原因。但nm-23不是抑制轉(zhuǎn)移的惟一分子，還有其他細(xì)胞分子共同起作用。

2 CD44v6在肺癌、卵巢癌中的表達(dá)情況及與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系

CD44基因可以編碼標(biāo)準(zhǔn)型CD44蛋白(即CD44s),主要表達(dá)在造血源性細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞中，也可以編碼一組變異型CD44蛋白(即CD44v),主要表達(dá)在腫瘤細(xì)胞及上皮源性細(xì)胞中。現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)的CD44v有10多種，其中CD44v6和惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系最為密切。

Miyoshi等[12]用RT-PCR法檢測(cè)61例非小細(xì)胞肺癌中CD44v6的表達(dá)率為59.0%,用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)30例非小細(xì)胞肺癌CD44v6的表達(dá)率為76.7%，正常肺組織中幾乎不表達(dá)或弱表達(dá)。Shi等[13]用PCR法檢測(cè)卵巢癌標(biāo)本中CD44v6 mRNA的表達(dá)，復(fù)發(fā)的卵巢癌標(biāo)本中CD44v6 mRNA的表達(dá)水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于原發(fā)的卵巢癌。腹腔轉(zhuǎn)移灶表達(dá)的CD44v6及CD44v6 mRNA都高于盆腔轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶。說明CD44v6表達(dá)越高，癌細(xì)胞可能越容易轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移的距離越遠(yuǎn)。卵巢癌的腹盆腔轉(zhuǎn)移與CD44v6密切相關(guān)。此外，該學(xué)者用免疫組織化學(xué)方法測(cè)得卵巢癌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期(FIGO分期)CD44v6陽性表達(dá)率分別為42.12%、83.33%、85.00%。胡雪梅等[14]應(yīng)用免疫組織化學(xué) SP 法檢測(cè)35例卵巢癌中CD44v6的陽性表達(dá)率為88.60%。對(duì)比以上數(shù)據(jù)，CD44v6在卵巢癌和肺癌中的表達(dá)未觀察到明顯不同，這可能是檢測(cè)方法不同等原因造成的，也可能與病例數(shù)較少有關(guān)。

3 E-cadherin在肺癌、卵巢癌中的表達(dá)情況及與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系

E-cadherin是一種介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間黏附和維持上皮細(xì)胞形態(tài)的細(xì)胞黏附分子，與腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。它可能是通過促進(jìn)同種細(xì)胞間的識(shí)別、黏附，使癌細(xì)胞不易脫離原發(fā)灶，減少癌細(xì)胞向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。E-cadherin的抑制腫瘤轉(zhuǎn)移作用已得到證實(shí)。多種癌細(xì)胞表現(xiàn)出E-cadherin減少，例如乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、胰腺癌等多種腫瘤細(xì)胞E-cadherin表達(dá)明顯減少或缺失，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率明顯增加。

有研究發(fā)現(xiàn),在卵巢癌中E-cadherin的表達(dá)情況隨腫瘤的發(fā)生、發(fā)展而變化[15-16]。在卵巢癌早期,高表達(dá)的E-cadherin可能有促進(jìn)正常的卵巢上皮細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的作用；細(xì)胞癌變后,E-cadherin 的表達(dá)水平又逐漸降低,癌細(xì)胞間黏附能力減弱,導(dǎo)致癌細(xì)胞脫離原發(fā)灶向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；癌細(xì)胞到達(dá)轉(zhuǎn)移器官后,E-cadherin的表達(dá)水平又逐漸升高。有學(xué)者用免疫組化方法測(cè)得50例非小細(xì)胞肺癌標(biāo)本E-cadherin的陽性表達(dá)率為48.0%，與腫瘤分期呈負(fù)相關(guān)[17]。該學(xué)者又用PCR法檢測(cè)50例非小細(xì)胞肺癌標(biāo)本中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組E-cadherin mRNA水平低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。Zheng等[18]發(fā)現(xiàn)，56.8%的非小細(xì)胞肺癌組織中的E-cadherin mRNA比正常組織減少，主要與E-cadherin基因啟動(dòng)序列甲基化有關(guān)。國內(nèi)學(xué)者采用免疫組織化學(xué)檢測(cè)112例非小細(xì)胞肺癌中E-cadherin的陽性表達(dá)率為53.1%[9]。Faleiro-Rodrigues等[19]檢測(cè)104例卵巢癌標(biāo)本中E-cadherin的陽性表達(dá)率高達(dá)93%。Imai等[20]采用免疫組織化學(xué)檢測(cè)76例卵巢癌標(biāo)本中E-cadherin的表達(dá)率為74%，且腫瘤分期越晚E-cadherin的表達(dá)越低。根據(jù)上述文獻(xiàn)，E-cadherin在卵巢癌中的表達(dá)水平高于肺癌，說明卵巢癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力可能低于肺癌。

4 EGFR在肺癌、卵巢癌中的表達(dá)情況及與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系

EGFR與各種生長信號(hào)分子結(jié)合后可以刺激細(xì)胞生長和增殖。已有研究表明，人體許多腫瘤細(xì)胞表達(dá)的EGFR發(fā)生異常，包括EGFR結(jié)構(gòu)性突變和EGFR過表達(dá)。EGFR基因突變通常表現(xiàn)為缺失性突變，Weiss等[21]研究發(fā)現(xiàn)3例肺鱗癌發(fā)生胃腸道轉(zhuǎn)移患者的腫瘤細(xì)胞中EGFR外顯子19缺失。Shin等[22]研究發(fā)現(xiàn)，EGFR外顯子19缺失最常見，占57.2%，除此之外還存在21號(hào)外顯子L858R基因突變和18號(hào)外顯子G719X基因突變。正常情況下，每個(gè)細(xì)胞表達(dá)EGFR量較恒定，而許多上皮來源的腫瘤，如肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌都存在EGFR高表達(dá)。EGFR過表達(dá)則促進(jìn)腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，Lu等[23]發(fā)現(xiàn)，在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌中EGFR的表達(dá)顯著上調(diào)，高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌，并且與腫瘤分期呈正相關(guān)。在既往的體外實(shí)驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)通過激活食管癌細(xì)胞的EGFR表達(dá)，可以減少細(xì)胞間的黏附，可能與促進(jìn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)[24]。阻斷肺癌細(xì)胞株EGFR的激活可以上調(diào)E-cadherin的表達(dá)，減少癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[25]。EGFR促進(jìn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制可能與此有關(guān)。

有文獻(xiàn)報(bào)道,采用PCR及免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)132例惡性卵巢腫瘤中EGFR陽性表達(dá)率為62.9%到78.7%之間。另有相關(guān)研究，采用免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)156例肺癌組織中EGFR陽性表達(dá)率為44.8%到68.8%[26-29]。比較以上數(shù)據(jù)，似乎未發(fā)現(xiàn)EGFR在肺癌和卵巢癌中的表達(dá)明顯不同。

5 整合素αvβ3在肺癌、卵巢癌中的表達(dá)情況及與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系

整合素家族是一類由α亞單位和β亞單位組成的異二聚體跨膜糖蛋白，其中整合素αvβ3與腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，它在正常細(xì)胞表達(dá)低或檢測(cè)不到，但在一些腫瘤細(xì)胞表達(dá)上調(diào)。整合素αvβ3促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能與其增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附能力和影響腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制有關(guān)。

Jin等[30]用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)208例非小細(xì)胞肺癌組織中整合素αvβ3的陽性表達(dá)率為76.0%，而208例癌旁正常組織中的整合素αvβ3的陽性表達(dá)率為24.0%。有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌組織中整合素αvβ3的陽性表達(dá)率高達(dá)90%，而無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌相對(duì)較低。胡春燕等[31]應(yīng)用免疫組織化學(xué)檢測(cè)52例非小細(xì)胞肺癌整合素αvβ3蛋白的陽性率為80.8%。采用PCR檢測(cè)整合素αvβ3 mRNA在非小細(xì)胞肺癌組織中的陽性率為92.0%。姜學(xué)勤等[32]用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)50例卵巢上皮細(xì)胞癌中整合素αvβ3的陽性率為64.0%,20例卵巢良性腫瘤組織整合素αvβ3的陽性率為5.0%，而癌旁正常組織無整合素αvβ3表達(dá)。對(duì)比以上數(shù)據(jù)，非小細(xì)胞肺癌表達(dá)整合素αvβ3似乎高于卵巢癌。

綜上所述，惡性腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是多基因、多因子共同作用的結(jié)果。從目前較少資料來看，抑制轉(zhuǎn)移的nm-23、E-cadherin在卵巢癌的表達(dá)似乎高于肺癌；促進(jìn)轉(zhuǎn)移的整合素αvβ3在卵巢癌的表達(dá)似乎低于肺癌；CD44v6和EGFR在肺癌和卵巢癌上的表達(dá)未見明顯不同。這可能是卵巢癌較少發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，特別是不易腦轉(zhuǎn)移的機(jī)制，可能還有更多的轉(zhuǎn)移相關(guān)分子有待進(jìn)一步研究。

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何松原(1987-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事腫瘤化療及生物治療工作。△

，Tel:1390903661;E-mail:lkj600@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2014.32.038

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