非酒精性脂肪肝中脂肪酸氧化通路的研究進展

姚紅銳 卜長秀 劉奇虓 江震 王偉

安徽省中醫(yī)院(安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院) 安徽合肥 230031

非酒精性脂肪肝中脂肪酸氧化通路的研究進展

姚紅銳 卜長秀 劉奇虓 江震 王偉*

安徽省中醫(yī)院(安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院) 安徽合肥 230031

研究表明肝中脂肪酸氧化的減少引起肝脂質的積累，最終引起非酒精性脂肪肝疾病的產生。因此，對脂肪酸氧化通路的研究將顯得尤為重要。

非酒精性脂肪肝;脂肪酸;氧化

非酒精性脂肪肝疾病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種無過量飲酒史，以肝細胞脂肪變性(steatosis)和脂質貯積為特征的臨床病理綜合征。肝中脂肪酸氧化的減少是造成脂質積累的主要原因，最終引起脂毒性。因此，通過肝脂肪酸氧化通路的研究有助于我們更好的了解NAFLD的發(fā)病機制［1］。

1 NAFLD與脂肪酸氧化通路的關系

NAFLD的發(fā)病機制涉及不同的肝脂肪酸氧化通路，一直成為研究的熱點。脂肪酸的氧化發(fā)生在三個細胞器上，主要以線粒體β氧化為主，過氧化物酶體β氧化;兩個路徑在NAFLD中脂肪酸的利用方面也很重要。三個路徑主要受PPARα調控。

1.1 線粒體(mitochondria)β氧化

主要參與長鏈脂肪酸(C＜20)的氧化，可將脂肪酸轉化成乙酰輔酶A亞基，一部分可濃縮成酮體作為肝外組織氧化能量底物;一部分可進入三羧酸循環(huán)進一步氧化成水和二氧化碳。線粒體β氧化可被肉堿棕櫚酰轉移酶(CPT)1調控;可分為四步進行調控:首先，脂酰輔酶A酯通過特異性的直鏈脂酰輔酶A脫氫酶進行脫氫;然后分別通過2－巴豆酸酶，3－羥酰輔酶A脫氫酶和3－酮酰輔酶A硫解酶對其余三步進行調控，這三個酶位于線粒體多功能蛋白(MTPr)中。MTPr是異源三聚體蛋白可催化長鏈脂肪酸的氧化，在人類中的缺陷可表現(xiàn)為隱性遺傳，具有以上任何一種酶缺陷的兒童可表現(xiàn)為肝脂肪變性。除此之外，藥物和毒素等也可抑制線粒體氧化酶的表達，引起肝脂肪變性［2］。

1.2 過氧化物酶體(peroxisome)β氧化

可代謝包括極長鏈脂肪酸(＞C20)少量的，相對毒性的，具有生物活性的分子，一旦被縮短后，可在線粒體中繼續(xù)被氧化。過氧化物酶體可代謝微粒體ω氧化所產生的對線粒體氧化系統(tǒng)產生毒性的二羥酸(dicarboxylic acids)。過氧化物酶體氧化系統(tǒng)通過至少兩個不同的酶完成其四個步驟中的每個轉換。首先，利用直鏈飽和脂酰輔酶A作為底物，使極長鏈脂酰輔酶A初始氧化成相應的反式－2－烯酰輔酶A;然后通過巴豆酸酶/L－3－羥酰輔酶A脫氫酶催化，水合脫氫成3－烯酰輔酶A，再進一步轉化成乙酰輔酶A和脂酰輔酶A，脂酰輔酶A再進入氧化循環(huán)，可在線粒體中進行。對老鼠直鏈脂酰輔酶A氧化酶基因靶向敲除可引起血中極長鏈脂肪酸的高表達，生長遲緩，以及嚴重的肝脂肪變性，脂肪性肝炎和肝細胞癌［3］。

2 小結

研究表明，NAFLD的臨床表征的主要誘因與脂肪在肝中的大量積累有關，通過對脂肪酸氧化通路的研究，可以很好地分析和理解NAFLD的產生。目前，對該疾病的有效治療藥物還未上市。因此，對其內部氧化通路中各環(huán)節(jié)中相關物質的調節(jié)和抑制，將有助于我們對該疾病的治療提供新的思路和理論基礎［4］。

［1］Lonardo A.Fatty liver and nonalcoholic steatohepatitis.Where do we stand and where are we going?［J］.Dig Dis，1999，17:80－89.

［2］GiovanniMusso a，Roberto Gambino b.Recent insights into hepatic lipid metabolism in non alcoholic fatty liver disease(NAFLD)［J］.Progress in Lipid Resear ch.2009，48(1):1－26.

［3］Fan CY，Pan J，Usuda N，et al.Steatohepatitis，spontaneous peroxisome proliferation and liver tumors inmice lacking peroxisomal fatty acyl－CoA oxidase［J］.JBiol Chem，1998，273:15639 15645.

［4］Barker KB，Palekar NA，Bowers SP，et al.Non－alcoholic steatohepatit is:effect of rouxeny gastr－ic bypass surgery［J］.Am JGastroenterol，2006，101(2):368－373.

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1009－6019(2014)10－0322－02