誤診為肺結核的42例細支氣管肺泡癌患者臨床分析

廉娟雯

細支氣管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma，BAC)是肺腺癌的一個特殊類型，起源于細支氣管黏膜上皮及肺泡上皮，具有不同于肺腺癌的生物學行為及病理學表現[1]。因其病因學、臨床特征、影像學、組織病理學均較其他類型肺癌獨特，提示惡性病變的特異性表現較少，臨床相對少見，誤診情況較多[2]，最常誤診為肺結核[3]。現對我院2009年1月至2012年1月收治的42例細支氣管肺泡癌臨床資料進行回顧性分析。

材料和方法

一、臨床資料

2009年1月至2012年1月西安市結核病胸部腫瘤醫院共收治各類肺結核患者22 047例，最初誤診為肺結核而后證實為其他病變者203例(包括淋巴瘤、結節病、肺膿腫、肺真菌病、肺癌、肺轉移癌、肺囊腫等)，其中42例患者經病理組織學證實為細支氣管肺泡癌。42例患者中，男31例，女11例。平均年齡(55.4±9.8)歲，從發病到病理學確診病程為3～9個月，平均(7.3±0.5)個月。

二、細支氣管肺泡癌的診斷方法

1. 影像學檢查：細支氣管肺泡癌根據影像學表現分為三型[4]。(1)孤立結節型：病灶呈圓形、類圓形或斑片狀影，邊緣毛糙，有分葉、毛刺，可有胸膜凹陷征或胸膜尾征，有些患者惡性病變表現并不明顯，易被誤診為肺內結核或結核球。孤立結節型細支氣管肺泡癌在臨床最為常見。(2)肺炎型：病變呈多個肺段或肺葉的炎癥樣實變，實變區密度偏高，葉間裂平直呈弧形凹陷或向外隆凸，可見空泡征或支氣管充氣征，極易誤診為肺炎。(3)彌漫結節型：雙肺彌漫分布粟粒樣或結節樣致密影，大小不等，分布不均，以兩下肺野多見，部分邊緣清晰，可融合成片狀，需與亞急性血行播散性肺結核及肺轉移瘤等疾病進一步鑒別。

2. 病理診斷：根據最新的細支氣管肺泡癌診斷標準[5]：僅生長于支氣管腺泡的腺癌并需除外任何侵犯胸膜、間質和淋巴系統的病變，有“單純細支氣管肺泡癌”和“含有細支氣管肺泡癌”的肺腺癌之分。細支氣管肺泡癌確診要依據完整手術切除標本的完全取材以除外浸潤性癌。細針穿刺活檢和支氣管灌洗技術只對不宜手術的細支氣管肺泡癌有診斷價值。

三、分期及隨訪

本研究中細支氣管肺泡癌的分期根據國際抗癌聯盟(Union for International Cancer Control，UICC) 2009年肺癌TNM分期標準進行。隨訪按照腫瘤患者隨訪時間進行。

結 果

一、臨床表現

本組42例患者臨床表現以咳嗽、咯痰最多(31例)，咳嗽多以不劇烈的陣發性咳嗽為主，痰多為白色泡沫狀，但均為少量咯痰，未見大量咯痰患者；其次為氣短(23例)、胸悶胸痛(12例)、咯血或痰中帶血(8例)；合并低熱、納差、消瘦、乏力等全身癥狀表現者8例。9例患者發病后出現高血壓表現，其中6例并發血糖升高，5例患者手術治療后高血壓、高血糖消失；4例患者發病后出現單純血糖升高，治療后血糖水平恢復正常；3例患者因乏力、納差就診，實驗室檢查反復出現低鈉血癥，確診治療后消失。以上均考慮為副癌綜合征。此外，6例患者無臨床癥狀，為體檢時發現病灶。體格檢查：肺部有干性啰音6例，濕性啰音2例，其余患者均無胸部陽性體征。42例患者中，吸煙指數>400者，男14例，女0例；吸煙指數<400者，男15例，女2例；從不吸煙者，男2例，女9例。

二、影像學檢查

本組42例患者均行胸部CT檢查，33例病灶為孤立性病變(孤立結節型)；腫瘤直徑10～77 mm。其中24例表現為圓形、類圓形包塊或結節影，9例為致密斑片影；病灶形態欠規則，邊緣不清晰，結節密度欠均勻，其中16例患者病灶周圍可見淡薄滲出影；33例中僅14例患者隨著病變發展可見短毛刺及分葉征，7例可見細支氣管充氣征，5例可見明顯的胸膜凹陷或胸膜尾征。42例患者中4例表現為肺段或肺葉實變影(肺炎型)，周圍可見斑片狀，云絮樣滲出病灶，抗感染治療后CT復查未見明顯變化。42例患者中5例表現為彌漫粟粒樣、小結節樣病灶(彌漫結節型)，分布不均勻，有些融合成片狀。本組患者肺外影像學檢查，7例可見縱隔淋巴結增大，3例患者有少量胸腔積液，1例伴少量心包積液。

三、確診前實驗室檢查及誤診情況

本組42例患者確診前17例結核分枝桿菌抗體陽性，31例PPD試驗(試劑為TB-PPD)陽性，其中4例表現為強陽性。2例患者外院查痰找抗酸桿菌染色陽性，后反復復查陰性，考慮為污染等情況，其余均為陰性。32例患者血紅細胞沉降率增高。曾有28例行纖維支氣管鏡檢查，17例行痰脫落細胞檢查，2例患者氣管鏡刷檢見核異質細胞，1例痰脫落細胞見可疑瘤細胞。其余均未找到腫瘤依據。本組42例患者確診前均誤診為肺結核，其中誤診為浸潤性肺結核23例，肺結核瘤11例，亞急性血行播散性肺結核5例，肺結核合并漿膜腔積液3例，接受正規抗結核治療。抗結核治療后有23例患者癥狀緩解后出現反復，其余患者癥狀無明顯變化。4例患者治療后胸部CT顯示病灶有吸收，后因病灶又增大或癥狀無變化再次就診。其中1例彌漫結節型患者病灶吸收明顯，但很快反復。其他患者抗結核治療后胸部影像學未見明顯變化。本組42例患者，從發現病變到確診最長9個月，最短3個月。

四、惡性病變相關檢查及確診方式

本組42例患者考慮細支氣管肺泡癌后均行肺癌相關腫瘤系列檢查，有7例患者血癌胚抗原(CEA)增高，3例神經元特異性烯醇化酶(NSE)增高，其余患者均無異常。42例患者均行腹部盆腔B超、頭顱CT檢查；1例孤立結節型、1例彌漫結節型患者肝臟可見低密度影，轉移癌不排除；1例肺炎型患者可見腹腔淋巴結增大。34例患者行骨掃描，1例彌漫結節型患者考慮骨轉移，其余患者未見有轉移征象。

33例孤立性病灶患者中共30例經手術治療，術中均完整切除病灶，病理確診為細支氣管肺泡癌。直接行手術治療患者16例，其中15例患者病變或考慮惡性可能性大，或病灶不宜穿刺，或考慮穿刺陽性率低等原因進行手術治療；1例患者因支氣管鏡檢涂片見核異質細胞進行手術治療，這16例患者術前均行全身相關檢查，未見遠處轉移。剩余17例先行肺穿刺活檢，其中15例確診，1例疑似肺癌，1例陰性結果。肺穿刺活檢確診的15例患者中，12例患者及1例疑似患者隨之手術，完整切除病變，術后病理亦證實為細支氣管肺泡癌；1例陰性患者經觀察后，病灶增大后進行手術，病理證實為細支氣管肺泡癌。肺穿刺活檢確診的15例患者中，2例因少量胸腔積液或腹部B超檢查發現肝臟低密度影未進行手術；1例患者因自身原因未手術。4例肺炎型及5例彌漫結節型患者通過肺穿刺，病理診斷考慮為細支氣管肺泡癌(圖1～3)。

圖1 男，53歲，孤立結節型細支氣管肺泡癌。因體格檢查發現左肺陰影1周，于2011年3月入院。胸部CT顯示左肺上葉孤立類圓形密度增高影，密度不均，邊緣不光滑 圖2 男，60歲，肺炎型細支氣管肺泡癌。因咳嗽、胸悶3個月，于2010年2月入院。胸部CT顯示右肺下葉大片狀密度增高影，其周圍可見云絮樣陰影 圖3 女，42歲，彌漫結節型細支氣管肺泡癌。因氣短、咳嗽2個多月，于2011年4月入院。胸部CT顯示雙肺散在彌漫粟粒樣病灶，大小不均勻，有些病變融合

五、臨床分期、治療及隨訪情況。

本組患者Ⅰa期11例，Ⅰb期9例，Ⅱ期10例，Ⅲ期8例，Ⅳ期4例。20例Ⅰ期患者，其中11例Ⅰa及5例Ⅰb期患者手術后無需其他治療，需要定期隨訪。其余需接受化療和放療，包括4例發現臟層胸膜受侵的高危因素的Ⅰb期患者。本組患者除2例隨訪未達到1年而失訪外，其余均隨訪滿1年或隨訪至患者死亡。本組40例患者隨訪達1年時，1例死亡，隨訪1年生存率為97.50%(39/40)；4例患者隨訪1年內出現頸部淋巴結腫大，活檢證實為轉移癌；其余患者病情均穩定。1例患者隨訪1.5年腹部B超檢查發現肝臟孤立低密度影，轉移癌不排除，后未經病理證實。1例患者隨訪1.5年發現對側肺單發結節影，未經病理證實，行放療后消失。9例患者隨訪3年未見復發及轉移。

討 論

近50年來，肺癌在全世界范圍內發病率和死亡率逐漸增高。在我國，肺癌已成為惡性腫瘤中致命的頭號殺手。近幾年來的研究發現，細支氣管肺泡癌占非小細胞肺癌的比例呈緩慢增長趨勢，其發病率逐年增高。細支氣管肺泡癌的發病可能與遺傳基因、病毒感染及環境因素有關[5]。肺實質損傷如肺結核、肺部感染或各種原因引起的肺纖維化也可能促進細支氣管肺泡癌的發病[6]。吸煙與細支氣管肺泡癌的關系目前尚存在爭議。大多數學者認為細支氣管肺泡癌與吸煙雖然存在一定相關性，但這種相關性要較其他類型的肺癌弱。

細支氣管肺泡癌早期診斷較困難，本研究分析的42例患者均誤診為肺結核，結合文獻復習，分析其誤診原因，包括以下幾點。

1.結核病患者例數多：結核病作為我國重大傳染病之一，其發病率及死亡率居高不下，目前我國結核病年發病例數約為130萬例[7]，其中以肺結核最為常見。這就造成一部分有結核病患者接觸史或既往有結核病史的細支氣管肺泡癌患者PPD、結核分枝桿菌抗體、結核分枝桿菌感染T細胞斑點試驗等結核分枝桿菌感染相關檢查陽性，以上提示良性病變的臨床因素會對臨床診斷產生影響。近些年肺結核的發病率有增高的趨勢，且臨床醫師對細支氣管肺泡癌認識不足，一部分患者經抗結核治療后，癥狀稍有緩解，病灶當時穩定，之后未隨診監測病灶變化；另外一部分患者抗結核治療無效時，只考慮為耐藥或用藥劑量不夠等原因，而未能全面綜合分析病情變化，進一步延誤診斷。本組患者大部分結核分枝桿菌感染相關檢查陽性，導致最初誤診。

2.細支氣管肺泡癌臨床表現上并無特殊性：支氣管黏液溢及逐漸加重的呼吸困難[8]這兩種特異性的臨床表現并不多見，特別是孤立結節型細支氣管肺泡癌，多數患者因出現咳嗽、咯痰、胸痛、咯血、體質量減輕等檢查時發現病灶。有些患者可無癥狀，為體檢時發現。臨床癥狀與結核病相似。而有些醫生對于泡沫狀痰、胸悶氣短、無結核全身中毒癥狀重視不夠。本研究42例患者臨床表現以咳嗽、咯痰最多，早期癥狀不典型；低熱、納差、消瘦、乏力等全身癥狀者相對結核病患者較少，又未被重視，造成誤診的發生。

3.影像學檢查所見無特異性：細支氣管肺泡癌的影像學檢查可表現為磨玻璃樣影(ground-glassopacity，GGO)。GGO被認為是細支氣管肺泡癌沿肺泡壁生長的體現，但GGO并非細支氣管肺泡癌的特異性表現，炎癥、感染類疾病影像學上均可見GGO[9]。細支氣管肺泡癌的胸部X線攝影及胸部CT檢查特異性征象較少，惡性病變征象不明顯。本組患者最初就診時影像學表現不典型，但有16例患者出現磨玻璃樣改變，經過監測病灶變化，一部分患者出現如毛刺、分葉征、胸膜凹陷征等惡性病變依據。另外，孤立結節型細支氣管肺泡癌腫瘤倍增時間較長，細胞增殖速度較慢，可造成正電子發射計算機體層顯像(PET-CT)檢查標準攝取值(SUV值)不高，可能將一部分病變誤診為炎性改變，而一些結核炎性肉芽腫類病變卻因為高攝取而造成假陽性[10-11]；故PET-CT檢查有時也難以區分肺結核與細支氣管肺泡癌。

4.細支氣管肺泡癌具有與其他類型肺癌不同的特點：(1)年齡因素：近年來文獻報道青年人肺癌發病率呈上升趨勢[11]，細支氣管肺泡癌發病年齡又較其他類型肺癌低，故與肺結核發病高峰在40歲以上有重合，臨床易誤診為肺結核。(2)相對較難找到惡性病變依據：孤立結節型細支氣管肺泡癌病灶多位于肺的外周部位，故痰脫落細胞檢查陽性率極低，纖維支氣管鏡活檢及纖維支氣管鏡刷檢進行細胞學檢查的陽性率也很低；經支氣管肺穿刺活檢定位準確，但有較高的假陰性率，臨床中對于陰性結果患者多考慮良性病變，未加強隨訪。本組患者中雖有開始就診時即行支氣管鏡活檢、刷檢及脫落細胞檢查，但均因陰性結果反而增加了誤診的概率。(3)與其他類型肺癌相比，細支氣管肺泡癌患者中女性和不吸煙者所占比例較高[12]；本組患者與此結果不同。本組患者中女性患者較少，可能與西北地區經濟欠發達、本院收治患者中低收入人群較多有關，而低收入人群女性對健康關注較少；而本組男性患者居多，也增加了本組患者中吸煙的比例。

5.臨床上有肺結核合并細支氣管肺泡癌的情況：部分患者先確診肺結核，后病理證實合并細支氣管肺泡癌。受一元論診斷思維的影響，對于有些既往有結核病病史或結核病相關檢查陽性的患者，出現相應臨床癥狀及影像學表現，往往只考慮肺結核，忽視了細支氣管肺泡癌的可能。

細支氣管肺泡癌以孤立結節型多見，早期診斷、及時治療預后較好[13]，故盡早取得病理學診斷極為重要。在本組患者的診斷過程中，筆者有以下幾點體會。(1)患者出現與肺部病灶不相稱的呼吸困難及支氣管黏液溢時，應特別注意排除細支氣管肺泡癌。特別是孤立結節型細支氣管肺泡癌患者，雖然病灶較小卻可出現較明顯的呼吸困難。結核病很少有此臨床表現。(2)以本組患者再結合文獻分析，空泡征、胸膜凹陷征、支氣管充氣征對孤立結節型細支氣管肺泡癌的診斷有重要價值。大小不等的彌漫型高密度粟粒樣陰影、血管對比劑征(增強掃描中均勻一致的非強化區內清晰可見的血管影)、支氣管充氣征、肺窗上陰影密度均一而縱隔窗上顯示不規則蜂房狀陰影等征象對診斷彌漫型細支氣管肺泡癌有重要意義。可通過以上征象與肺結核鑒別。高分辨率CT(HRCT)檢查可以準確反映肺內結節病變的位置、形態、結節內密度、結節與周圍組織的關系，不同密度的病變顯示不同的Ct值。高Ct值病變常為良性，而Ct值50～150 HU者需高度懷疑惡性的可能。PET-CT顯像聯合HRCT檢查是有效的無創鑒別肺內結節良惡性的方法，可早期發現病灶和協助診斷疾病，在細支氣管肺泡癌與結核病的鑒別診斷中應用前景廣闊。(3)根據患者的不同情況，盡早選擇合適的方法獲得病理診斷。本組資料提示：對于肺內孤立結節患者，CT或B超引導下的肺穿刺活檢可使部分患者確診，但可出現假陰性；出現假陰性的原因包括病灶太小、距離胸壁較遠、取組織太少、取到壞死組織等。因此對陰性結果的判斷要慎重，部分患者應進行密切隨診。本組有因初次肺穿刺活檢陰性而未隨訪的患者，再次就診時病變明顯進展。某些無法進行肺穿刺活檢、肺穿刺活檢陽性率低及肺穿刺活檢陰性而又高度懷疑惡性病變的孤立結節患者，全身評估后無其他異常，剖胸探查應盡早進行。這樣不僅可以解決診斷問題，也使一部分患者盡快得以治療。本組Ⅰ期患者居多，考慮與盡早取得病理結果有關。對于肺部多發結節、相關治療無效甚至進展的炎性實變、肺部彌漫型病變患者，對患者的支氣管灌洗液行相關檢查為常用手段。病灶部位肺穿刺及肺組織盲穿活檢也有助于疾病的診斷。本組患者中3例彌漫結節型均因病變廣泛(此3例為盲檢)單個病變較小而行肺組織盲穿活檢確診。(4)肺部發現GGO結節者需定期隨訪。推薦的隨訪時間為發現病灶后每3個月1次直至1年，其后每6個月1次，隨訪時間應長于2年，這可以通過觀察病灶的變化過程判斷病灶性質。本組有2例肺部GGO病變患者，按時隨訪后發現病變密度改變而及時考慮手術。(5)注意結核病與細支氣管肺泡癌并存，這對于已確診結核病或既往有結核病史，經正規治療后咳嗽、氣短等癥狀緩解不佳及影像學改變不明顯者尤其重要。

細支氣管肺泡癌治療原則因臨床分期而異。部分孤立結節型細支氣管肺泡癌可穩定數年不變，術后相對病理學分期較早，盡早手術使患者明顯受益，部分患者可達到治愈。對于分期較晚的細支氣管肺泡癌患者還可進行化療、放療和表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)治療。細支氣管肺泡癌作為肺腺癌的一種亞型，目前報道培美曲塞和EGFR-TKIs靶向治療對細支氣管肺泡癌患者有更好的療效[14]。對于細支氣管肺泡癌患者，如能獲得早期確診，及時手術切除仍為首選，這是提高其生存率的有效方法[15]。

[1] Jackman DM, Chirieac LR, J?nne PA. Bronchioloalveolar carcinoma: a review of the epidemiology, pathology, and treatment. Semin Respir Crit Care Med, 2005, 26(3):342-352．

[2] 鄒亮，馮瓊. 細支氣管肺泡癌的研究進展. 南昌大學學報，2011，51(6)：99-102.

[3] 劉艷群，杜先智. 細支氣管肺泡細胞癌誤診116篇國內文獻分析. 中國誤診學雜志，2009，9(28)：6910-6911.

[4] Nakata M,Saeki H,Takata I,et al. Focal ground-glass opacity detected by low-dose helical CT. Chest, 2002,121(5):1464-1467.

[5] Raz DJ,Jablons DM.Bronchioloalveloar carcinoma is not associated with younger age at diagnosis:an analysis of the SEER database.J Thorac Oncol,2006,1(4):339-343.

[6] Travis WD,Garg K,Franklin WA,et al.Evolving concepts in the pathology and computed tomography imaging of lung adenocarcinoma and bronchioloalveolar carcinoma.J Clin Oncol,2005,23(14):3279-3287.

[7] 全國第五次結核病流行病學抽樣調查技術指導組，全國第五次結核病流行病學抽樣調查辦公室．2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告．中國防癆雜志，2012，34(8)：485-508.

[8] 鮑潤賢. 體部腫瘤CT診斷學. 天津：天津科學技術出版社，2005：145-147.

[9] 余輝，吳一龍，戎鐵華，等. 細支氣管肺泡癌52例臨床分析. 中華腫瘤雜志, 2001, 23(4): 344-346.

[10] Balogova S, Huchet V, Kerrou K, et al. Detection of bronchio-loalveolar cancer by means of PET/CT and 18F-fluorocholine, and comparison with 18F-fluorodeoxyglucose. Nucl Med Commun, 2010, 31(5): 389-397.

[11] Marugame T, Yoshimi I, Kamo K, et al. Trends in lung can-cer mortality among young adults in Japan. Jpn J Clin Oncol, 2005, 35(4): 177-180.

[12] Lindell RM,Hartman TE,Swensen SJ,et al.Five-year lung cancer screening experience: CT appearance,growth rate,location,and histologic features of 61 lung cancers. Radiology,2007,242(2):555-562.

[13] Yousem SA,Beasley MB.Bronchioloalveolar carcinoma: a review of current concepts and evolving issues. Arch Pathol Lab Med,2007,131(7):1027-1032.

[14] 方立萍，吳紫權，趙金波，等．GP方案治療晚期肺鱗癌與肺腺癌的療效比較．中華全科醫學，2011，9(3):373，409．

[15] 岳東升，王長利，張真發，等．107例細支氣管肺泡癌臨床特征及預后分析.中國腫瘤臨床，2007，34 (9):515-518．