鐵調(diào)素和類風濕性關節(jié)炎的關聯(lián)研究進展

衛(wèi)斐然,張育

(揚州大學臨床醫(yī)學院 風濕免疫科，江蘇 揚州 225000)

鐵調(diào)素(hepcidin)是一種由肝臟分泌、對人體鐵代謝具有調(diào)節(jié)作用的激素。自2000年在人血清中被提純以來，關于鐵調(diào)素的研究越來越多[1]。類風濕性關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種影響全身關節(jié)的自身免疫性疾病，在我國的發(fā)病率為0.32%～0.36%[2]，而在RA患者中慢性病貧血(anemia of chronic disease， ACD)的發(fā)病率為26.9%～77.9%[3]。ACD是臨床上慢性感染、炎癥及腫瘤等疾病伴有的常見綜合征,其特征為介導免疫或炎癥反應的細胞因子(如腫瘤壞死因子、白細胞介素- 1及干擾素等)產(chǎn)生增多。研究認為，鐵調(diào)素與ACD的關系十分緊密[4]，可能與RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等一些自身免疫性疾病的病程有關。近年來，關于鐵調(diào)素與RA相關性的研究報道較多，但關于鐵調(diào)素是否可以作為RA的一個新的診斷指標仍存在爭議。現(xiàn)就鐵調(diào)素與鐵代謝、ACD、RA的關系綜述如下。

1 鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)機制

鐵調(diào)素是一種富含半胱氨酸的小分子肽，其基因為單拷貝，在人類第19號染色體(19q13)的長臂上由3個外顯子和兩個內(nèi)含子組成，人類具有的3種鐵調(diào)素分子的編碼序列全部存在于3號外顯子上。鐵調(diào)素前體蛋白含有84個氨基酸殘基，在Gly24和Ser25之間存在1個切割位點，產(chǎn)生具有24個氨基酸殘基的引導肽。目前研究表明，鐵調(diào)素基因表達有3種多肽形式，分別為20、22和25個氨基酸殘基組成，這3種多肽的相對分子質(zhì)量為2 192、2 436和2 789[5- 6]。

自從2000年Krause等在人類血漿中提純獲取由肝臟表達而來的鐵調(diào)素，鐵調(diào)素已被證實具有調(diào)節(jié)人體鐵代謝的功能，主要通過抑制腸道的鐵吸收、減少單核巨噬細胞的鐵釋放而發(fā)揮作用。小腸是人體唯一能夠吸收鐵的部位，而鐵的存儲主部位是肝臟和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)。鐵調(diào)素作為鐵代謝的一個信號分子，當人體鐵量較多時鐵調(diào)素分泌量增多，在血液中與轉鐵蛋白受體結合導致十二指腸隱窩細胞對鐵的吸收能力增強，并且使巨噬細胞對鐵的儲存能力增加。隱窩細胞分化為腸上皮細胞，從而抑制腸上皮化生細胞中的轉鐵蛋白表達，最終導致小腸對鐵吸收的降低。當人體處于貧血或者缺氧狀態(tài)時鐵調(diào)素的表達量會降低，使機體吸收鐵的能力加強和儲存鐵的釋放增多[7- 9]。

2 鐵調(diào)素與ACD

在慢性感染、炎癥及腫瘤性疾病所伴有的ACD患者中介導免疫或炎癥反應的細胞因子，如腫瘤壞死因子、白細胞介素- 1及干擾素等增多，并常表現(xiàn)為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)鐵異常增高，而骨髓鐵降低，血清鐵和總鐵結合力降低，血清鐵蛋白異常增高[10- 11]。

Fleming等發(fā)現(xiàn)鐵調(diào)素表達增加導致的貧血與ACD 有著共同的特點，如循環(huán)鐵下降、腸道吸收的鐵減少、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的細胞內(nèi)鐵增加[12]。在Pigeon等的研究中對實驗小鼠注入脂多糖，使其誘發(fā)炎癥后對實驗前后小鼠肝細胞中的鐵調(diào)素 mRNA 水平進行測定，發(fā)現(xiàn)其升高了4.3倍[13]。表明炎癥引起的肝臟鐵調(diào)素mRNA水平上調(diào)，使得網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞內(nèi)鐵的釋放受到抑制，消化道對鐵的吸收減少而導致貧血。

Nemeth等檢測了患慢性感染或重癥炎癥的貧血患者和炎癥較輕的患者尿液中的鐵調(diào)素水平，結果發(fā)現(xiàn)重癥炎癥患者尿中鐵調(diào)素增加了100倍，而炎癥較輕的患者中尿鐵調(diào)素僅少量增加。Nemeth等還探究IL- 6和鐵調(diào)素的關系，通過對健康受試者注入IL- 6發(fā)現(xiàn)受試者的尿液中鐵調(diào)素水平增加了7.5倍[14- 15]。上述研究表明，炎癥作用于巨噬細胞，包括肝臟的Kupffer細胞，誘導產(chǎn)生IL- 6， IL- 6則可誘導肝臟鐵調(diào)素 mRNA 的表達影響機體鐵的代謝。鐵調(diào)素為炎癥、鐵代謝和ACD之間提供了重要的分子聯(lián)系。

3 鐵調(diào)素與RA

RA是一種主要累及小關節(jié)的慢性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為對稱性的多關節(jié)的腫脹、疼痛、晨僵、體重減輕以及全身多系統(tǒng)的受累，病理表現(xiàn)以滑膜的過度增生和關節(jié)軟骨的腐蝕破壞為主。與RA密切相關的細胞因子主要有單核細胞、成纖維細胞、T細胞和巨噬細胞分泌的TNF、IL- 1、IL- 6、MMPs、PDGF等。

在RA患者中，ACD發(fā)病率很高，為26.9%～77.9%。RA患者合并ACD的主要原因是由于血紅蛋白(Hb)和骨髓血紅細胞生成素(EPO)的產(chǎn)生受到抑制,鐵調(diào)素被認為是其中重要的介導物質(zhì)，在IL- 6的調(diào)節(jié)下導致鐵代謝的改變，抑制Hb和EPO產(chǎn)生。

近年來，一些學者認為RA患者血清中鐵調(diào)素含量可以作為RA患者病情的診斷指標之一。Abdel- Khalek等對60名RA患者和20名健康志愿者的血清進行研究，結果發(fā)現(xiàn)RA患者伴ACD組(RA+ACD)的血清中IL- 6和鐵調(diào)素明顯高于無ACD的RA患者組(RA)。而單純的RA+ACD組血清IL- 6和鐵調(diào)素含量比RA+ACD合并鐵缺乏組(ID)明顯提高很多。Abdel- Khalek進一步對RA患者血清鐵調(diào)素濃度與其他參數(shù)進行多因素線性回歸分析，發(fā)現(xiàn)RA患者血清鐵調(diào)素濃度與平均患病時間、ESR、hsCRP、RF、DAS28、MHAQ、IL- 6呈正相關，與血清鐵、TIBC、TNF-α之間差異無統(tǒng)計學意義。因此，Abdel- Khalek認為鐵調(diào)素在RA患者伴有ACD、ACD合并鐵缺乏中起到重要作用。由于鐵調(diào)素與RA活動性正相關，鐵調(diào)素是RA患者伴有ACD的關鍵引物，可以作為RA活動性的一個診斷指標[16]。

土耳其學者Demirag等也得出同樣的結論，認為血清鐵調(diào)素濃度與RA患者伴有ACD和病情活動度密切相關。在他的實驗中，設計了單純鐵缺乏性貧血(IDA)的對照組，結果血清鐵調(diào)素濃度在RA+ACD組最高，在健康人群(HA)中最低。并且血清鐵調(diào)素濃度在RA+ACD組和單純IDA組、RA+ACD組和HA組之間的差異具有統(tǒng)計學意義。但是，在Demirag等的研究結果中，RA+ADC組和單純RA組、單純RA+ACD組和RA+ACD合并IDA亞組之間差異沒有統(tǒng)計學意義，而血清鐵調(diào)素濃度和RA活動性呈正相關[17]。Van Santen等通過研究RA患者鐵調(diào)素的基因表達水平的差異，認為血清鐵調(diào)素水平與RA的活動性有關[18]。

然而，法國學者Sellam等提出了不同的觀點，認為血清鐵調(diào)素濃度不能作為RA病情活動性的診斷指標。在其前期的研究中存在著一些缺陷，比如樣本量較小，或是在檢測鐵調(diào)素時用Pro- hepcidin作為替代。但在Sellam等另一項研究中對632例RA患者合并ACD組(RA+ACD)和159例RA無合并ACD組(RA)進行對比，未發(fā)現(xiàn)兩組間血清鐵調(diào)素濃度存在差異，Hb量和鐵調(diào)素濃度之間也沒有相關性。Sellam等認為，鐵調(diào)素與RA活動性的關系是依賴于其他炎癥指標，將其作為RA的一個獨立診斷指標為時尚早[19]。

4 小 結

鐵調(diào)素是否可以作為RA的一個新的診斷指標，目前學術界仍然存在不同觀點。鐵調(diào)素是機體調(diào)節(jié)鐵代謝的重要激素，對ACD起到重要調(diào)節(jié)作用。RA患者之中ACD的患病率較高，因此，研究鐵調(diào)素和RA患者之間的聯(lián)系具有理論和實際價值。綜合目前的文獻資料，在進一步探討鐵調(diào)素在RA患者伴有ACD的作用機制中應注意研究的同質(zhì)性，病例對照研究的設計要求采用國際上統(tǒng)一的RA、RA伴有ACD的診斷標準，明確病例組、對照組的納入標準、排除標準；設置多重對照，同時擴大對照組的樣本量。包含健康人群對照、單純性貧血對照組，對照組的樣本數(shù)量不小于病例組；統(tǒng)一檢測指標和檢測方法。在檢測鐵調(diào)素水平時不能用Pro- hepcidin作為替代；多種細胞因子、患者的人口學特征、RA病程等可能對研究結果產(chǎn)生影響，應采用多因素分析。

[1] KRAUSE A,NEITZ S,MAGERT H J，et al.LEAP- 1，a novel highly disulfide bonded human peptide,exhibits antimicrobial activity[J].FEBS Let，2000，480:147- 150.

[2] 張利文，鈔愈，袁泉.局部注射奧曲肽對DA大鼠類風濕性關節(jié)炎的療效評估[J].現(xiàn)代醫(yī)學，2013，8:539- 543.

[3] KIM H R,KIM K W,YOON S Y，et al.Serum pro- hepcidin could reflect disease activity in patients with rheumatoid arthritis[J].Korean Med Sci，2010，25(3):348- 352.

[4] 趙晉英，周沛，劉翠，等.血清鐵調(diào)素含量在鑒別缺鐵性貧血和慢性病貧血中的意義[J].廣東醫(yī)學，2010，23:3091- 3093.

[5] NICOLAS G，VIATTE L，BENNOUN M，et al.Hepcidin:a new iron regulatory peptide[J].Blood Cells Mol Dis，2002，29(3):327- 335.

[6] MAYEUR C，LOHMEYER L K，LEYTON P，et al.The typeⅠ BMP receptor Alk3 is required for the induction of hepatic hepcidin gene expression by interleukin- 6[J].Blood，2014，123(14):2261- 2268.

[7] AROSIO P.New signaling pathways for hepcidin regulation[J].Blood，2014，123(10):1433- 1434.

[8] KONG W N，LEI Y H，CHANG Y Z.The regulation of iron metabolism in the mononuclear phagocyte system[J].Expert Rev Hematol,2013，6(4):411- 418.

[9] D’ANNA M C，ROQUE M E.Physiological focus on the erythropoietin- hepcidin- ferroportin axis[J].Can J Physiol Pharmacol，2013，91(5):338- 345.

[10] HENTZE M W，MUCKENTHALER M U，GALY B，et al.Two to tango:regulation of Mammalian iron metabolism[J].Cell，2010，142(1):24- 38.

[11] WEISS G，SCHETT G.Anaemia in inflammatory rheumatic diseases[J].Nat Rev Rheumatol,2013，9(4):205- 215.

[12] FLEMING R E，SLY W S.Hepcidin:a putative iron- regulatory hormone relevant to hereditary hemochromatosis and the anemia of chronic disease[J].Proc Natl Acad Sci USA，2001，98(15):8160- 8162.

[13] PIGEON C，ILYIN G，COURSELAUD B，et al.A new mouse liver- specific gene,encoding a protein homelogous to human antimicrobial peptide hepcidin，is overexpressed during iron overload[J].Biol Chem，2001(11):7811- 7819.

[14] NEMETH E，VALORE E V，TERRITO M，et al.Hepcidin，a putative mediator of mediator of anemia of inflammation，is a type Ⅱ acute- phase protein[J].Blood，2003，101(7):2461- 2463.

[15] NEMETH E，RIVERA S，GABAYAN V，et al.IL- 6 mediates hypofermia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin[J].Clin Invest，2004，113:1271- 1276.

[16] ABDEL- KHALEK M A，EL- BARBARY A M，ESSA S A，et al.Serum hepcidin:a direct link between anemia of inflammation and coronary artery atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis[J].Rheumatol，2011,38:2153- 2159.

[17] DEMIRAG M D,HAZNEDAROGLU S，SANCAK B，et al.Circulating hepcidin in thecrossroads of anemia and inflammation associated with rheumatoid arthritis[J].Intern Med，2009，48:421- 426.

[18] Van SANTEN S，Van DONGEN- LASES E D，de VEGT F，et al.Hepcidin and hemoglobin content parameters in the diagnosis of iron deficiency in anemic rheumatoid arthritis patients[J].Arthritis Rheum，2011，63:3672- 3680.

[19] SELLAM J，KOTTI S，F(xiàn)ELLAHI S，et al.Serum hepcidin level is not an independent surrogate biomarker of disease activity or of radiographic progression in rheumatoid arthritis:results from the ESPOIR cohort[J].Ann Rheum,2013，72:312- 314.