去腎臟交感神經治療的臨床研究進展

黃嘉，馬根山

(東南大學附屬中大醫院，江蘇 南京 210009)

1947年Peet等報道了利用全交感神經切除術來治療嚴重高血壓，1955年Smithwich等通過對1 506例急進性高血壓患者行內臟交感神經切除術治療，術后約半數患者血壓控制理想，且死亡率明顯降低，證明了該治療方法的有效性，但由于多種副作用和并發癥的存在以及藥物治療高血壓取得的長足進展，這一技術逐漸被人們所遺忘。直到2009年，Krum等首次報道腎臟交感神經射頻消融術(renal sympathetic denervation，RSD)治療頑固性高血壓安全有效，頑固性高血壓的非藥物治療重新成為研究熱點[1]。4年來隨著研究的進展，人們發現選擇性RSD通過去腎交感神經不僅能夠有效治療頑固性高血壓，并且表現出逆轉左心室肥厚、改善心功能、控制心律失常、改善胰島素抵抗、降低蛋白尿等臨床效應，同時未發現明顯的嚴重并發癥。作者將去腎臟交感神經治療的研究進展綜述如下。

1 腎交感神經解剖及病理生理作用

腎臟交感神經主要呈網絡狀分布在腎動脈外膜及其周圍，Atherton等[1]報道在腎動脈管腔內壁外的2.0 mm范圍內交感神經占總數的90.5%，即大多數神經分布在射頻能量可達的范圍之內，這是RSD實現去腎交感神經的解剖基礎。

交感神經在腎臟自主神經支配中占主導地位，傳入神經纖維源于廣泛分布在腎臟內的化學感受器和機械感受器。當各種刺激引起腎臟化學、機械感受器興奮時，腎傳入神經傳遞沖動沿背根(T8- L2)進入脊髓后向腦干及下丘腦等多個部位投射，對全身交感神經興奮性進行調節，并影響受交感神經支配的器官如心肌和周圍血管。經中樞發出的傳出神經，經交感神經干的胸、腰段發出節前神經元軸突到達椎前和椎旁交感神經節。隨后傳出纖維進入腎臟，主要分布在腎小球入、出球小動脈，近端、遠端腎小管，髓袢升支粗段以及球旁器。腎交感神經激活時增加去甲腎上腺素(NE)釋放，NE作用于腎血管平滑肌上的α- 1a受體減少腎血流量，作用于腎小管基底膜α- 1b受體增加腎小管對鈉的重吸收和抗利尿作用，作用在入球小動脈旁顆粒細胞上β1腎上腺素能受體促進腎素的分泌，從而在腎血流、腎小管對水鈉重吸收、腎素釋放等過程中發揮重要的調節作用[2]。腎交感神經通過以上機制可增加循環容量、提高外周血管阻力、激活腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(RAAS)，影響心臟收縮、心率和心律，激活心血管系統重構等機制，最終導致高血壓、心衰、心律失常等心血管并發癥，同時交感過度激活還可導致胰島素抵抗、睡眠呼吸暫停和利尿劑抵抗[3]等疾病。包括腎交感神經在內的外周交感神經系統與中樞交感神經系統之間，以及各外周交感神經系統之間交互作用形成惡性循環，這是去腎交感神經治療作用的病理生理學基礎。

2 RSD治療高血壓

腎臟交感神經系統激活在原發性高血壓的起病及長期維持中起著重要的作用[4]，而RSD術后患者雙側腎臟甚至整個機體的腎上腺素(E)分泌和肌肉交感神經活性均顯著降低，提示RSD通過降低交感神經活性發揮降壓作用。

Symplicity HTN- 1試驗首次評價RSD在人類中的可行性、安全性和有效性[1]。該試驗共選取了50例頑固性高血壓患者，其中5例由于不符合入選標準未行RSD作為對照組(藥物治療)，45例患者作為治療組(RSD+藥物治療)，隨訪12個月治療組與基礎及對照組比較血壓明顯降低，而5例對照組血壓無明顯變化。隨后該研究進一步擴大樣本量至153例，并有18例完成≥2年的隨訪，結果提示RSD的降壓療效可以持續至術后2年[5]。

Symplicity HTN- 2研究進一步驗證了RSD的有效性及安全性。研究納入106例頑固性高血壓病患者，52例分入實驗組，54例分入對照組[6]。隨訪6 個月后治療組血壓下降32/12，對照組血壓升高1/0，兩組間平均血壓差為33/11mmHg(P<0.0001)。實驗組和對照組中收縮壓降低至少10mmHg 的患者比例分別為84% 和35%。實驗組36個月隨訪時血壓平均下降33/19mmHg，3年后全部患者收縮壓降低大于10mmHg。24h動態血壓監測結果顯示，實驗組的血壓下降11/7mmHg，而對照組血壓下降3/1mmHg，組間家庭自測血壓差值為22/12mmHg(P<0.0001)。

Symplicity HTN- 2擴展試驗[7]證實RSD不僅能夠降低平靜時血壓，而且在不影響心臟變時功能的情況下可降低頑固性高血壓患者運動狀態及運動恢復狀態時的血壓水平，并降低靜息心率、改善心率儲備。46例頑固性高血壓患者中37例行RSD作為治療組、9例設為對照組。基線時及隨訪3個月后行心肺運動試驗，治療組靜息狀態血壓和最大運動狀態血壓與基線水平相比分別降低，最大運動功率升高，運動試驗后2min時血壓顯著下降，靜息心率下降，但運動時最大心率及心率增快無明顯改變，心率儲備顯著提高，而對照組各指標均無明顯變化。

3 RSD治療高血壓伴左心室肥厚和左心功能不全

心肌重構是心衰發生發展的重要環節，主要表現為心肌肥厚、心肌細胞凋亡和心肌纖維化。在初始的心肌損傷以后，RAAS和交感神經系統興奮性增高，促進心肌重構，加重心肌損傷和心功能惡化，進一步激活神經內分泌和細胞因子等，再促使心肌重構形成惡性循環。相反降低交感神經及RAAS活性可以逆轉心肌纖維化[8]，從而抑制心肌重構進展。Brandt等[9]首次證實RSD降壓同時，還降低患者左心室重量、逆轉左心室肥厚、改善收縮及舒張功能。該研究隨訪6個月發現，RSD逆轉左心室肥厚，實驗組室間隔厚度持續下降、左心室重量指數持續下降，而對照組表現出左心室重量指數上升；RSD提高左心室收縮功能，實驗組左心室收縮期末容積(LVESV)顯著降低，相反對照組未見到明顯LVESV降低及左心室射血分數(LVEF)提升；RSD改善左心室舒張功能，實驗組代表左心室充盈壓的二尖瓣血流速度與瓣環松弛速度之比(二尖瓣側E/E’比值)明顯降低，等容收縮期顯著縮短，而對照組二尖瓣側E/E’比值及等容收縮期時間無顯著變化。同時該研究還觀察到基線時左心房內徑>44mm的患者，治療組為55%、對照組為45%，術后第6個月治療組下降為35%，對照組為46%。更為重要的是，該研究發現RSD對左心室肥厚和舒張功能的改善存在獨立于血壓變化以外的機制，即與RSD降低交感神經及RAAS活性直接相關。在實驗組6例RSD無反應(收縮壓下降<10mmHg)的患者中，5例左心室重量指數明顯下降，4例E/E’比值明顯降低。

4 RSD治療頑固性高血壓伴心律失常

高血壓是房顫的獨立危險因素[10- 11]，降低交感神經和RAAS活性對房顫發生、發展有積極影響[12- 14]。Pokushalov等[15]觀察了RSD聯合肺靜脈隔離(PVI)對房顫伴頑固性高血壓患者的影響，術后隨訪12個月發現治療組收縮壓和舒張壓明顯下降(P<0.001)，而對照組血壓下降不明顯；治療組房顫控制率69%較對照組29%明顯增高(P=0.033)。該研究表明，RSD在有效降低頑固性高血壓合并房顫病史患者的血壓的同時可提高房顫控制率。但是Pokushalov的研究僅局限在伴頑固高血壓的房顫患者，然而臨床中大多數房顫患者沒有頑固性高血壓。那么RSD是否能對血壓正常的房顫患者產生積極影響？RSD是否能通過降低交感神經及RAAS活性來控制房顫發作？或許正在進行中的H- FIB研究[15]可以給我們一個滿意的答案。

交感神經激活是產生室性心律失常的重要因素[16]。Ukena等[17]首次報道了RSD可以在不影響患者血壓情況下，控制因植入ICD、CRT- D后產生室性電風暴的兩例個案。第1例為非梗阻型肥厚性心肌病患者，左心室LVEF 0.4，因電風暴造成心源性休克入院。6個月前患者行電生理檢查發現多源性室速并行射頻消融治療，但仍遺留部分室速病灶無法消融，患者同時使用比索絡爾、胺碘酮、美西津、利多卡因才能維持竇性心律。行RSD后，患者因室速造成ICD放電頻次較術前明顯減少并呈逐漸下降趨勢，且手術4周后患者未再發作室性心律失常。另1例患者為擴張性心肌病，LVEF 0.28，因突發暈厥入院，兩個月前植入CRT- D，CRT- D程控發現暈厥原因為一次多型性室速。入院后排除繼發性因素，在持續靜脈使用胺碘酮、補鎂治療后患者仍頻繁發作需ICD除顫的多形性室速、室顫，遂行RSD治療。除術后24h內出現室速、室顫發作，隨訪6個月患者無室速、室顫事件發生。Papademetriou等在ACC2013上報道的一項正在進行中的研究顯示了類似的結果，該研究顯示RSD具有獨立于其降壓作用外的控制室性、室上性心率失常作用。

5 RSD治療高血壓伴胰島素抵抗

胰島素抵抗與交感神經激活之間存在正反饋調節，高胰島素血癥可激活交感神經的活性，而交感神經的過度激活加重胰島素抵抗。雖然目前RSD改善胰島素抵抗的具體機制存在爭議，但RSD在明顯降低血壓的同時可顯著改善糖代謝及胰島素敏感性的事實已經不可否認[18]。Mahfoud等[18]研究發現，RSD發揮顯著降壓作用的同時，3個月后RSD組空腹血糖、胰島素、C- 肽水平、穩態模型胰島素抵抗指數(空腹血糖*空腹胰島素/405，代表胰島素敏感性)及OGTT 2h后血糖均值明顯降低，而對照組未見到顯著血壓及各代謝指標改變。該研究還進一步證實，空腹血糖及胰島素水平的降低與診室血壓或舒張壓降低無關。Witkowski等[19- 20]多項研究驗證了Mahfoud的結論，Schlaich還發現RSD降壓、改善胰島素抵抗作用可作為治療多囊卵巢綜合征的一種手段。

6 RSD治療高血壓伴睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)

70%以上的頑固性高血壓患者同時伴有SAS[21]，同時SAS造成人體交感神經系統過度激活[22]，是心血管事件發生的獨立危險因素[23]。Witkowski等[19]對10例伴SAS頑固性高血壓患者行RSD，發現術后血壓、血糖指標均顯著下降，且術后6個月時呼吸紊亂指數(AHI)有顯著下降傾向，Epworth嗜睡量表評分顯著降低。但該研究的結論有很多值得質疑之處：首先RSD治療SAS的機制尚不清楚，Witkowski認為頑固性高血壓患者由于交感神經激活造成水鈉潴留，在夜間存在過多體液夜間頭側轉移現象[24]，同時交感神經系統激活會增加毛細血管靜脈壓，最終引起咽喉部組織腫脹誘發阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)，但是這一機制僅能夠解釋OSAS，而該研究納入的2例患者同時合并中樞性SAS。其次，該研究中部分病例在RSD前開始使用持續氣道正壓通氣或螺內酯治療，其觀察到的AHI降低不能排除與上述因素相關。

7 RSD對慢性腎臟疾病的影響

慢性腎臟疾病引起的交感神經過度興奮[25]除導致高血壓、心肌肥大、冠心病等并發癥外，還可造成腎病進展[26]。Mahfoud等[27]研究納入100例腎小球濾過率(GFR)≥45ml·min-1·1.73m-2的頑固性高血壓患者，RSD術后隨訪6個月發現：腎臟血流動力學改善明顯，腎葉間動脈阻力指數(RRI)明顯降低；尿蛋白排泄顯著減少，微量和大量蛋白尿患者例數明顯減少；但代表腎功能的胱抑素C、GFR尿蛋白/尿肌酐的平均值無顯著改變。另外該研究還發現：術后6個月RRI降低與收縮壓降低無相關性，同時術后收縮壓降低與術前RRI值無關，即RRI在術前預測RSD獲益方面無價值，相反RSD降壓作用與術前收縮壓相關，收縮壓>175mmHg患者術后血壓下降幅度最大。另外，對Symplicity HTN- 1研究患者腎功能動態變化的隨訪證明RSD對患者的長遠腎功能有益。

8 RSD目前的不足

首先RSD的有效性仍存在疑問。第一，在目前關于RSD的研究中，許多發現了RSD患者血壓無改善現象，例如這一現象在Symplicity HTN- 1，2研究中所占比例分別為13%和16%。目前猜想其中一個可能原因是去神經化的不完全，其次為部分腎臟交感神經張力正常的高血壓患者中，腎臟交感神經不參與高血壓的產生及維持。就目前證據來看術前收縮壓及患者對交感神經阻滯藥物反應可以預測RSD的效果。另外，RSD研究中動態血壓監測的血壓下降結果不如門診隨訪測量的結果明顯，結合目前研究中均無假手術設盲處理，故不能排除白大衣高血壓及安慰劑效應對研究的干擾。再者，目前研究的樣本量仍較少，特別是討論RSD降壓外治療作用的研究許多還停留在個案分析的水平，仍有待大規模臨床研究的驗證。最后，RSD降低血壓的主要原理為損傷腎臟交感傳出、傳入神經纖維，但腎臟傳出神經不同于傳入神經是可以再生的，而傳出神經再生及其對血壓的影響仍不明確，所以RSD的長期有效性及其對心血管不良事件、死亡率等臨床硬終點的影響仍有賴于更長時間的隨訪。正在進行中的Symplicity HTN- 3研究較前有幾點改進：(1) 將入選530名患者，數量超過之前的任何研究；(2) 將針對對照組行假手術，可有效避免安慰劑效應；(3) 所有病人將行24h動態血壓監測。該研究的結果預計將于未來公布，屆時許多疑惑將被解開[28]。

其次RSD的安全性仍有待進一步探索。目前我們所關心的RSD副作用主要包括兩個方面，第一個是介入手術相關一般副作用：穿刺處血腫、動靜脈瘺、動脈瘤、動脈夾層、動脈穿孔等，目前研究來看，RSD的這些副作用與其他介入手術無明顯差異；另外就是腎動脈相關并發癥如：腎動脈夾層、穿孔、狹窄、閉塞、痙攣等，動物實驗中已經發現試驗豬的腎動脈內膜、中膜及外膜有10%～25%成纖維化，人體實驗中也出現了血壓再次升高、腎動脈狹窄個案的報道[29]。同時，RSD降低全身交感神經、RAAS活性，對全身其他臟器如神經系統、呼吸系統、消化系統及機體應激能力的長遠影響也應在未來的研究中予以完善。

最后是目前研究對RSD的應用范圍控制較窄(多借鑒Symplicity HTN- 1，2研究的納入、排除標準)。比如：研究僅納入了收縮血壓超過>160mmHg頑固性原發性高血壓患者，并且排除腎動脈解剖變異及GFR<45ml·min-1·1.73m-2的患者，然而現實是交感神經系統激活在高血壓病發病早期階段起著主要作用，部分繼發性高血壓中也存在著交感神經系統激活現象，嚴重高血壓患者多合并腎功能損害，腎動脈解剖變異并不少見，所以有必要在更廣闊的人群中開展RSD的研究。目前已經有了一些成功的小樣本的嘗試，如首例接受RSD的透析患者，1個月內血壓由(180±15)/(105±11)mmHg降至(155±14)/(90±10)mmHg，并且未見明顯并發癥[30]。

9 展 望

目前研究證實RSD可通過抑制交感神經及RAAS過度激活治療與之相關的一系列疾病，但對于其治療機制尚未得到詮釋，因而許多臨床現象尚不能被解釋。同時在臨床研究方面仍有很多未觸及的區域，比如：RSD對周圍血管疾病以及不伴有高血壓的交感神經系統激活相關疾病的治療作用，臨床上沒有適當的方法明確去腎交感神經成功。另外，目前所使用的去腎交感神經射頻消融術為有創手段，而無創的體外高頻超聲去腎臟交感神經技術已經在動物實驗中獲得成功[31]，這些新手段、新技術的出現必將為去腎臟交感神經治療帶來更大的發展。

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