惡性膽道梗阻治療現狀及進展

吳穹，朱海東，郭金和，滕皋軍

(東南大學附屬中大醫院 介入科,江蘇 南京 210009)

惡性膽道梗阻是由惡性腫瘤直接/間接導致膽道梗阻所引起的以高膽紅素血癥、組織和體液黃染、膽管擴張等為主要臨床表現的一類疾病。本病病因復雜，常見有膽管細胞癌、膽囊癌、胰腺癌、十二指腸乳頭癌、累及膽道系統的肝細胞癌和各種轉移性腫瘤等[1]。以膽管細胞癌為例，近年來除少數國家[2]發病率呈下降趨勢外，大部分國家發病率、死亡率均呈遞增趨勢[3- 4]。本病發病多隱匿，臨床癥狀常不典型，待患者出現臨床癥狀而就診時腫瘤往往已進展至中晚期，預后極差。目前惡性膽道梗阻的治療手段有限，外科根治性或擴大切除是唯一可治愈的治療方式，但大多數患者發現時已是晚期，瘤體大、位置復雜、腫瘤浸潤，手術處理較復雜，常無法完全解決病變，喪失手術根治切除機會，腫瘤整體手術切除率仍較低[5- 6]，甚至有時連姑息性膽腸吻合手術亦無法進行。且即使手術，術后發生肝功能衰竭及腫瘤復發的幾率仍較大，遠期效果不理想，3年生存率為18%～52%，5年生存率為5%～31%[1,5- 6]。本文作者就惡性膽道梗阻目前的主要治療進展進行綜述。

1 手術治療

目前主要包括根治性腫瘤切除、肝移植、姑息性腫瘤切除及膽道姑息引流手術等，其中根治性切除治療(含肝移植)是延長患者長期生存的首選治療手段。術前要全面客觀評估患者病情、手術耐受性、手術風險、術后并發癥、預計療效、可能獲益，制定最佳手術方案。對侵入性腫瘤，更要嚴格明確術前有無轉移及手術能否完全切除邊緣癌細胞的可能性等[7]。單純肝移植可完整切除肝內腫瘤，適合肝內腫瘤引起的惡性膽道梗阻患者，尤其是腫瘤局限于肝內尚未侵及肝門、肝周脈管或者遠處轉移者。對腫瘤不可切除患者行姑息手術引流膽汁適用于行手術探查、不耐受反復內鏡或經皮穿刺支架更換以及預期手術效果較好的患者[8]，但其療效較非手術方法無明顯優勢，且增加了并發癥發生率和死亡率[9]。術前行經皮穿刺膽道引流術可能會增加圍手術期感染等并發癥發生風險[10- 11]，因而術前是否需要常規進行尚存爭議。

手術時機、方式、腫瘤組織學分化程度、切緣有無癌細胞、淋巴結及周圍器官組織浸潤、患者一般情況、協同治療等都影響到患者預后[12]。一般認為，在保證腫瘤完整切除的基礎上盡可能多地切除腫瘤原發灶能夠提高根治性切除率，并顯著延長患者生存時間[13]，膽管癌早期切除患者術后5年總生存率可達20%～50%[14]，并主張術中切除組織行冰凍切片，以保證切緣無癌細胞[15]。但過多切除周圍組織及術后常規性行淋巴結清掃，可影響正常膽道解剖結構、病理生理及機體局部內環境[16]。Shimada等[17]報道對惡性膽道梗阻患者常規進行淋巴結清掃，較未清掃患者術后生存率和復發率無顯著差異。目前臨床尚難以在手術前明確腫瘤有無遠處轉移，腫瘤切除術后復發率仍較高。Meyer等[18]報道膽管癌行肝移植術后5年生存率僅為28%，復發率達51%，84%的復發患者在2年內檢測出來，47%復發在移植的肝，30%在肺。此外，膽道手術復雜程度、治療成本、對醫療設備和人員的高要求、肝移植供體所牽涉到的管理和倫理等多方面原因均可能影響到患者預后。

2 輔助治療

2.1 化學治療

化學治療和(或)姑息性膽道減壓可以提高患者的生活質量[19- 20]，但未必能延長患者生存時間。Anderson等[21]證實5- 氟尿嘧啶和絲裂霉素C在膽管癌根治性切除Ⅲ期試驗中不能延長患者生存期。Cassier等[22]進行的回顧性研究顯示，吉西他濱比氟尿嘧啶治療膽管癌更有效。除吉西他濱聯合鉑類這一化療方案已經隨機對照臨床試驗證實可以提高進展期膽系腫瘤患者無進展生存期和總生存期外[23- 24]，仍缺乏其他能被廣泛認同的系統性化療(新輔助、輔助和姑息化療)方案[25]。介入插管行腫瘤供血動脈灌注化療雖可以迅速提高腫瘤微環境的局部化療藥物濃度，對腫瘤病灶起到緩解效果，同時減少全身正常組織和器官的藥物含量及毒副反應[11]，但受到黃疸水平的限制[26]。

2.2 放射治療

Todoroki等[27]研究表明，輔助性放射治療可能對切緣癌細胞陽性的膽管癌患者有益處，對行R1切除的膽管癌患者行輔助放療(術中和體外)，可使得患者的5年生存率由14%提高至34%。但在膽管癌行R0切除術后行體外照射無明顯效果，一般不主張對手術患者進行標準放療(包括外照射、短距離放療或術中放療)。針對導致膽道梗阻的惡性腫瘤行姑息性外照射治療，其較大的照射野常覆蓋鄰近正常器官組織，引起放射性損傷[28]。Kopek等[29]研究表明：利用直線加速器立體定向實體放射治療無法手術切除的膽管細胞癌，較傳統的分割放化療(伴/不伴近距離放射治療)患者的平均無進展生存期長6.7個月，總平均生存期長10.6個月；但發現22%(6/27)患者出現嚴重十二指腸/幽門潰瘍，11%(3/27)患者出現十二指腸狹窄等毒性反應，表明膽道周圍臟器對外放療敏感、耐受性差。

近距離照射技術，在確保病灶受到足夠的有效照射劑量的同時減輕對周圍組織的放射損傷[30]，主要有管腔內照射和放射性粒子植入等方法。經膽道支架置入后的膽汁引流通道，用放射性同位素192Ir或125I粒子源對病灶行近距離照射治療膽管細胞癌，患者膽道梗阻癥狀得到顯著緩解、生存時間延長，未發現病灶周圍臟器的放射性損傷，顯示了較好的安全性[31- 33]，取得了與姑息性外科手術類似的效果。但反復經膽汁引流通道對病灶進行后裝機治療增加了術后膽道感染的幾率，且受病灶位置、形態等影響，放射性同位素粒子常無法均勻分布于病灶。

2.3 同步放化療

單純性放化療可較單純放療或者化療提高療效、延長患者生存率、提高生活質量[34],而對于手術同步進行輔助放化療有望改善臨床預后。研究表明，肝移植聯合高劑量的放化療治療早期膽管癌效果較好[35]，膽管癌移植新輔助放化療的患者無病生存率為45%(中位隨訪7.5年)[36]，但同步進行時可能加重對患者的損傷，最終能否給患者帶來生存獲益尚難定論。

3 姑息性治療

很多惡性膽道梗阻患者明確診斷時已經不能手術，而只能進行姑息治療。常用包括膽腸內引流術、經皮肝穿刺膽道引流術、膽道支架植入術等，其主要目的是減輕黃疸癥狀、提高患者生活質量、延長生存期以及預防發生膽汁淤積性肝功能衰竭。前期的一些Ⅱ期臨床研究提示，對于出現嚴重非腫瘤相關疾病的患者應該避免化療，盡量采用支持治療、膽汁引流等以延長患者生存和改善其生活質量[25]。

3.1 膽道引流/支架置入

膽道引流減壓可以迅速緩解患者黃疽、疼痛、瘙癢等癥狀，防治膽管炎和膽汁淤積性肝功能衰竭，有望減少引起患者死亡的其他因素的發生和發展，理想的姑息性膽道減壓應該是有效的，并且遠期療效也是值得肯定的。目前，經Ⅲ期隨機對照臨床試驗證實的有效化療方案[23- 24]都是以充分行膽道引流為前提的。

內鏡下逆行膽管引流/支架置入或經皮穿刺膽道引流/支架置入是主要的方法[37- 38]，前者常用，而后者則常針對晚期完全梗阻腫瘤患者，或當內鏡引流失敗或無法實施時才使用。最近的Meta分析[39]指出，內鏡支架置入優于手術植入或經皮肝穿刺非自擴支架的植入。覆膜金屬支架植入與裸支架植入生存率和并發癥無顯著差異，然而覆膜金屬支架容易移位，裸支架邊緣腫瘤復發率高[40]。

單純支架置入只能解除膽道機械性梗阻而無抗腫瘤作用，支架聯合放、化療有望進一步提高療效。Song等[41]研發了一種紫杉醇藥物涂層膽道支架，但較常規覆膜膽道金屬支架治療末端膽道梗阻時，在支架術后通暢率及患者生存期方面并未顯示出顯著統計學差異。Jang等[42]的紫杉醇覆膜支架臨床應用研究只是顯示出其安全性，同樣未能在術后通暢率及患者生存期方面較金屬覆膜支架顯示出優勢。有研究表明膽道支架置入聯合外照射治療可延長支架術后通暢時間(9.8個月)[43]，膽道支架置入后進行192Ir近距離照射和外照射可以延長患者平均生存時間(388d)[44- 45]。國內有研究者在膽道支架上覆蓋涂有放射性核素顆粒的覆膜，或在支架捆綁/壓迫裝載125I粒子條的塑料管，聯合行放射性核素內照射治療[46]，臨床應用安全。Teng等研發分體套疊式膽道內照射支架，通過單中心、隨機對照臨床試驗證明該支架安全有效，可延長腺癌所致的無法手術切除惡性膽道梗阻患者生存期，未增加相關并發癥，有望延長支架的長期通暢率[47]。

3.2 光動力治療

光動力治療可使經靜脈注射的光敏藥物優先聚集于腫瘤細胞中，通過特定波長的光敏劑選擇性地在腫瘤組織內進行光生化反應，腫瘤破壞產物干擾微血管系統、細胞膜的降解以及溶酶體介導產生的氧自由基，從而殺死腫瘤細胞。主要適用于不可切除的肝內膽管癌[48]，而對于腔外壓迫或浸潤性惡性膽道梗阻則難以保證療效。研究表明，光動力治療不可切除的膽管癌安全有效[49]，可延長患者中位生存時間[50]；光動力治療與膽道內支架植入術相結合治療膽管癌療效與不完全手術切除(R1或R2切除)相似，但較單獨支架植入治療延長患者生存期[51]，但光動力治療后膽管炎發生率高達27.5%[50]。

3.3 基因治療

隨著對導致惡性膽道梗阻的腫瘤分子機制認識的不斷深入，人們利用轉基因技術將某種特定的目的基因(cDNA)轉移至體內，使其在體內表達基因產物并發揮生物學活性，以糾正或改善某種基因異常，從而治療疾患。目前對常見的引起膽道梗阻的惡性腫瘤的發生發展機制已經有了大量的研究[52- 55]，但由于引起惡性膽道梗阻的腫瘤多樣，腫瘤發生發展牽涉到不同信號通路間交互作用，目前尚未有確切療效的基因治療藥物，除極少數涉及腫瘤細胞異種移植到動物體內進行的體內試驗，很多研究性治療目前仍限于體外試驗。

綜上所述，惡性膽道梗阻病因復雜，目前缺乏有效的治療手段，預后欠佳。提高臨床療效的重點在于預防和對高危人群實施監測，對疾病實現早診斷、早發現和早治療，爭取行根治性手術。根治性手術聯合其他輔助治療有望提高患者的長期生存時間。對于姑息性治療，在解除膽道梗阻癥狀、改善患者一般狀況的基礎上聯合行抗腫瘤治療有望進一步改善患者預后。在現有支架基礎上研發藥物涂層支架，或者在支架上攜帶放射性粒子或者同步植入放射性粒子有望達到這一目標，加強對腫瘤機制研究和臨床治療方法的改進和創新同樣可使患者獲益。在基因和分子水平對腫瘤的發生、發展進行研究，探索其發生機制有望從根本上控制腫瘤，但道路較長。從高級別的循證醫學角度進行多中心隨機對照研究，可以更好地驗證和探索有效的臨床治療方案。

[1] KHAN S A,THOMAS H C,DAVIDSON B R,et al.Cholangiocarcinoma[J].Lancet,2005,366(9493):1303- 1314．

[2] SHAIB Y H,DAVILA J A,MCGLYNN K,et al.Rising incidence of intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States:a true increase？[J].J Hepatol,2004,40(3):472- 477．

[3] ALVARO D,CROCETTI E,FERRETTI S,et al.Descriptive epidemiology of cholangiocarcinoma in Italy[J].Dig Liver Dis,2010,42(7):490- 495．

[4] LEPAGE C,COTTET V,CHAUVENET M,et al.Trends in the incidence and management of biliary tract cancer:a French population- based study[J].J Hepatol,2011,54(2):306- 310．

[5] PETROWSKY H,HONG J C.Current surgical management of hilar and intrahepatic cholangiocarcinoma:the role of resection and orthotopic liver transplantation[J].Transplant Proc,2009,41(10):4023- 4035．

[6] JEMAL A,SIEGEL R,WARD E,et al.Cancer statistics,2009[J].CA Cancer J Clin,2009,59(4):225- 249．

[7] HEMMING A W,REED A I,FUJITA S,et al.Surgical management of hilar cholangiocarcinoma[J].Ann Surg,2005,241(5):693- 699; discussion 699- 702．

[8] SUNPAWERAVONG S,OVARTLARNPORN B,KHOW- EAN U,et al.Endoscopic stenting versus surgical bypass in advanced malignant distal bile duct obstruction:cost- effectiveness analysis[J].Asian J Surg,2005,28(4):262- 265．

[9] ATIQ M,JAVLE M,DANG S,et al.Cholangiocarcinoma:an endoscopist’s perspective[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2010,4(5):601- 611．

[10] SEWNATH M E,KARSTEN T M,PRINS M H,et al.A meta- analysis on the efficacy of preoperative biliary drainage for tumors causing obstructive jaundice[J].Ann Surg,2002,236(1):17- 27．

[11] VANDER GAAG N A,RAUWS E A,van EIJCK C H,et al.Preoperative biliary drainage for cancer of the head of the pancreas[J].N Engl J Med,2010,362(2):129- 137．

[12] SEILER C A,WAGNER M,SADOWSKI C,et al.Randomized prospective trial of pylorus- preserving vs.Classic duodenopancreatectomy (Whipple procedure):initial clinical results[J].J Gastrointest Surg,2000,4(5):443- 452．

[13] SHIMODA M,KUBOTA K.Multi- disciplinary treatment for cholangiocellular carcinoma[J].World J Gastroenterol,2007,13(10):1500- 1504．

[14] ALJIFFRY M,WALSH M J,MOLINARI M.Advances in diagnosis,treatment and palliation of cholangiocarcinoma:1990- 2009[J].World J Gastroenterol,2009,15(34):4240- 4262．

[15] NATHAN H,ALOIA T A,VAUTHEY J N,et al.A proposed staging system for intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Ann Surg Oncol,2009,16(1):14- 22．

[16] NAKAGAWA T,KAMIYAMA T,KURAUCHI N,et al.Number of lymph node metastases is a significant prognostic factor in intrahepatic cholangiocarcinoma[J].World J Surg,2005,29(6):728- 733．

[17] SHIMADA K,SANO T,NARA S,et al.Therapeutic value of lymph node dissection during hepatectomy in patients with intrahepatic cholangiocellular carcinoma with negative lymph node involvement[J].Surgery,2009,145(4):411- 416．

[18] MEYER C G,PENN I,JAMES L.Liver transplantation for cholangiocarcinoma:results in 207 patients[J].Transplantation,2000,69(8):1633- 1637．

[19] RAJAGOPALAN V,DAINES W P,GROSSBARD M L,et al.Gallbladder and biliary tract carcinoma:a comprehensive update,Part 1[J].Oncology (Williston Park),2004,18(7):889- 896．

[20] DAINES W P,RAJAGOPALAN V,GROSSBARD M L,et al.Gallbladder and biliary tract carcinoma:a comprehensive update,Part 2[J].Oncology (Williston Park),2004,18(8):1049- 1059; discussion 1060,1065- 1066,1068．

[21] ANDERSON C,KIM R.Adjuvant therapy for resected extrahepatic cholangiocarcinoma:a review of the literature and future directions[J].Cancer Treat Rev,2009,35(4):322- 327．

[22] CASSIER P A,THEVENET C,WALTER T,et al.Outcome of patients receiving chemotherapy for advanced biliary tract or gallbladder carcinoma[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2010,22(9):1111- 1117．

[23] VALLE J,WASAN H,PALMER D H,et al.Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer[J].N Engl J Med,2010,362(14):1273- 1281．

[24] SHARMA A,DWARY A D,MOHANTI B K,et al.Best supportive care compared with chemotherapy for unresectable gall bladder cancer:a randomized controlled study[J].J Clin Oncol,2010,28(30):4581- 4586．

[25] LEE D K.Drug- eluting stent in malignant biliary obstruction[J].J Hepatobiliary Pancreat Surg,2009,16(5):628- 632．

[26] HONG K,GESCHWIND J F.Locoregional intra- arterial therapies for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Semin Oncol,2010,37(2):110- 117．

[27] TODOROKI T,OHARA K,KAWAMOTO T,et al.Benefits of adjuvant radiotherapy after radical resection of locally advanced main hepatic duct carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000,46(3):581- 587．

[28] ROY R,MARAVEYAS A.Chemoradiation in pancreatic adenocarcinoma:a literature review[J].Oncologist,2010,15(3):259- 269．

[29] KOPEK N,HOLT M I,HANSEN A T,et al.Stereotactic body radiotherapy for unresectable cholangiocarcinoma[J].Radiother Oncol,2010,94(1):47- 52．

[30] SHINOHARA E T,GUO M,MITRA N,et al.Brachytherapy in the treatment of cholangiocarcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,78(3):722- 728．

[31] COVEY A M,BROWN K T.Palliative percutaneous drainage in malignant biliary obstruction.Part 2:Mechanisms and postprocedure management[J].J Support Oncol,2006,4(7):329- 335．

[32] SIMMONS D T,BARON T H,PETERSEN B T,et al.A novel endoscopic approach to brachytherapy in the management of Hilar cholangiocarcinoma[J].Am J Gastroenterol,2006,101(8):1792- 1796．

[33] NAG S,DEHAAN M,SCRUGGS G,et al.Long- term follow- up of patients of intrahepatic malignancies treated with iodine- 125 brachytherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,64(3):736- 744．

[34] NAG S,DEHAAN M,SCRUGGS G,et al.Adjuvant concurrent chemoradiation therapy (CCRT) alone versus CCRT followed by adjuvant chemotherapy:which is better in patients with radically resected extrahepatic biliary tract cancer？a non- randomized,single center study[J].BMC Cancer,2009,9:345．

[35] MAKUUCHI M,SUGAWARA Y.Current status of liver transplantation for hepatocellular carcinoma from living donors[J].Hepatol Res,2007,37 (Suppl 2):S277- 278．

[36] SUDAN D,DEROOVER A,CHINNAKOTLA S,et al.Radiochemotherapy and transplantation allow long- term survival for nonresectable hilar cholangiocarcinoma[J].Am J Transplant,2002,2(8):774- 779．

[37] SPEER A G,COTTON P B,RUSSELL R C,et al.Randomised trial of endoscopic versus percutaneous stent insertion in malignant obstructive jaundice[J].Lancet,1987,2(8550):57- 62．

[38] LARGHI A,TRINGALI A,LECCA P G,et al.Management of hilar biliary strictures[J].Am J Gastroenterol,2008,103(2):458- 473．

[39] MOSS A C,MORRIS E,LEYDEN J,et al.Malignant distal biliary obstruction:a systematic review and meta- analysis of endoscopic and surgical bypass results[J].Cancer Treat Rev,2007,33(2):213- 221．

[40] KULLMAN E.Covered versus uncovered self- expandable nitinol stents in the palliative treatment of malignant distal biliary obstruction:results from a randomized,multicenter study[J].Gastrointest Endosc,2010,72(5):915- 923．

[41] KULLMAN E,FROZANPOR F,SODERLUND C,et al.Paclitaxel- eluting covered metal stents versus covered metal stents for distal malignant biliary obstruction:a prospective comparative pilot study[J].Gastrointest Endosc,2011,73(4):727- 733．

[42] JANG S I,KIM J H,YOU J W,et al.Efficacy of a metallic stent covered with a paclitaxel- incorporated membrane versus a covered metal stent for malignant biliary obstruction:a prospective comparative study[J].Dig Dis Sci,2013,58(3):865- 871.

[43] SHINCHI H,TAKAO S,NISHIDA H,et al.Length and quality of survival following external beam radiotherapy combined with expandable metallic stent for unresectable hilar cholangiocarcinoma[J].J Surg Oncol,2000,75(2):89- 94．

[44] VALEK V,KYSELA P,KALA Z,et al.Brachytherapy and percutaneous stenting in the treatment of cholangiocarcinoma:a prospective randomised study[J].Eur J Radiol,2007,62(2):175- 179．

[45] KHAN S A,DAVIDSON B R,GOLDIN R D,et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma:an update[J].Gut,2012,61(12):1657- 1669．

[46] CHEN Y,WANG X L,YAN Z P,et al.The use of125I seed strands for intraluminal brachytherapy of malignant obstructive jaundice[J].Cancer Biother Radiopharm,2012,27(5):317- 323．

[47] ZHU H D,GUO J H,ZHU G Y,et al.A novel biliary stent loaded with 125I seeds in patients with malignant biliary obstruction:preliminary results versus a conventional biliary stent[J].J Hepatol,2012,56(5):1104- 1111．

[48] ORTNER M A.Photodynamic therapy for cholangiocarcinoma:overview and new developments[J].Curr Opin Gastroenterol,2009,25(5):472- 476．

[49] KIESSLICH T,WOLKERSDORFER G,NEUREITER D,et al.Photodynamic therapy for non- resectable perihilar cholangiocarcinoma[J].Photochem Photobiol Sci,2009,8(1): 23- 30．

[50] ZOEPF T,JAKOBS R,ARNOLD J C,et al.Palliation of nonresectable bile duct cancer:improved survival after photodynamic therapy[J].Am J Gastroenterol,2005,100(11):2426- 2430．

[51] WITZIGMANN H,BERR F,RINGEL U,et al.Surgical and palliative management and outcome in 184 patients with hilar cholangiocarcinoma:palliative photodynamic therapy plus stenting is comparable to r1/r2 resection[J].Ann Surg,2006,244(2):230- 239．

[52] GATTO M,BRAGAZZI M C,SEMERARO R,et al.Cholangiocarcinoma:update and future perspectives[J].Dig Liver Dis,2010,42(4):253- 260．

[53] GORES G J.Cholangiocarcinoma:current concepts and insights[J].Hepatology,2003,37(5):961- 969．

[54] LIM K,HAN C,XU L,et al.Cyclooxygenase- 2- derived prostaglandin E2 activates beta- catenin in human cholangiocarcinoma cells:evidence for inhibition of these signaling pathways by omega 3 polyunsaturated fatty acids[J].Cancer Res,2008,68(2):553- 560．

[55] SIRICA A E.Cholangiocarcinoma:molecular targeting strategies for chemoprevention and therapy[J].Hepatology,2005,41(1):5- 15．