老年多發非小細胞肺癌的鑒別診斷與外科治療

張裔良 孫藝華 李鶴成 相加慶 張亞偉 陳海泉

老年多發非小細胞肺癌的鑒別診斷與外科治療

張裔良 孫藝華 李鶴成 相加慶 張亞偉 陳海泉

目的探討老年患者肺內多發非小細胞肺癌（MFLC）的診斷策略及有效的治療方法。方法對≥65歲的老年MFLC患者的臨床資料進行回顧性分析，采用前期研究得出的鑒別診斷策略，對這類病人進行多原發肺癌或肺癌肺內轉移的診斷。生存分析采用Kaplan?Meier法，以無病生存期作為研究終點，采用Log?rank檢驗作生存期比較。結果2008年1月至2013年6月，共52例老年MFLC患者（每位患者2個腫塊，共52對腫瘤）納入研究，占同期MFLC患者的20.4%。52例患者中，接受單肺葉切除11例，肺葉＋楔形切除19例，雙肺葉切除11例，肺段＋楔形切除2例，楔形＋楔形切除9例。無手術并發癥或手術死亡病例。術后病理發現50對腺癌，2對腺癌?鱗癌組合。最終診斷為多原發肺癌32例，肺癌肺內轉移20例，兩類病人的2年無病生存率分別為72.7%和49.2%，差異有統計學意義（P＝0.012）。結論老年MFLC患者逐年增加，應加強術前檢查和鑒別診斷。對于最終診斷為多原發肺癌或者肺內轉移的病人，治療上應該區別對待，后者可能不能從手術治療中獲益。

老年人；多發非小細胞肺癌；診斷；外科治療

肺內多發非小細胞肺癌（multi?focal non?small cell lung cancer，MFLC）可以是多原發肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）或肺癌肺內轉移（intra?pul?monary metastasis，IPM），這兩者的鑒別診斷一直是臨床的難點，故對這類患者的治療策略也存在較大爭議

１ 資料與方法

近年來，隨著胸部CT的普及以及我國人口老年化的發展，老年患者（≥65歲）肺內多發腫瘤的病例不斷增多。從2008年1月至2013年6月，復旦大學附屬腫瘤醫院胸外科共收治肺內多發腫瘤255例，其中52例老年患者，現將診治結果總結報道如下。

所有患者均通過術前胸部CT證實為肺內多發獨立病灶，手術適應證為：術前評估所有肺部腫瘤均能根治性（R0）切除；無區域或遠處轉移征象（術前均行胸部增強CT、腦MRI、骨ECT和腹部B超）；肺功能等一般情況能夠耐受手術。

基于最新的國際多學科肺腺癌分類標準的組織學診斷［1］，與腫瘤基因突變分析的診斷結果一致性非常高，2種方法結合起來能對所有的肺內多發腺癌得出多原發或肺內轉移的診斷結論［2］。據此，我們在臨床工作中設計出一套鑒別診斷策略，分別按照以下4個步驟依次進行（圖1）。所有腫瘤每1 cm切片2～3張，＜3 cm的腫塊全切片，并作5個酶標染色（TTF1，PE10，CEA，P53，Ki67）。所有切片都由我院2位病理科醫師分別獨立閱片。關鍵的遺傳學表現通過檢測肺癌最常見的驅動基因突變來實現（包括EGFR、KRAS、HER2 and ALK）。采用AJCC第七版分期系統，對單個腫瘤和單個病人分別進行分期。

圖1 4步法鑒別診斷策略

生存分析采用無病生存期（RFS）作為研究終點，判定標準為最后1次手術日期到復發日期。生存分析方法采用最常用的Kaplan?Meier法，采用Log?rank檢驗作生存期比較。

2 結果

2008年1月至2013年6月，共255例肺部多發腫瘤患者在復旦大學附屬腫瘤醫院胸外科接受根治性肺部腫瘤切除術，其中≥65歲老年患者52例，占20.4%，男18例，女34例，年齡65～82歲（為在第1次手術時的年齡），中位年齡70.3歲。每位患者均有2個肺部腫塊，共52對腫瘤，11對位于同一肺葉，25對位于同側不同肺葉，16對位于兩側肺。其中接受了單肺葉切除11例，肺葉＋楔形切除19例，雙肺葉切除11例，肺段＋楔形切除2例，楔形＋楔形切除9例。無手術并發癥或手術死亡病例。術后病理發現50對腺癌，2對腺癌?鱗癌組合。所有腺癌都經過免疫組化檢查證實是來源于肺組織，2例鱗癌患者無其他部位鱗癌病史。對單個腫瘤分期，T1期占80.8%，而T1?T1組合在所有腫瘤組合中占比為63.5%。12例患者有淋巴結轉移（N1＝5，N2＝7）。按照單個病人分期，10例ⅡB期，21例ⅢA期，5例ⅢB期，16例Ⅳ期。

通過組織學亞型分析（圖1，步驟1～3），有30對（53.6%）腫瘤被歸為相互獨立原發的肺癌，22對腫瘤沒有發現明顯相互獨立發生的組織學證據（其中20對亞型相同且組織學表現相似，2對腫瘤兩位病理專家給出了相互矛盾的病理結論）。這22對腫瘤進入了基因測序分析（圖1，步驟4）?；蚍治鼋Y果發現2對腫瘤擁有相互不同的突變類型，被認定為MPLC（這2對腫瘤恰是之前兩位病理科醫生結論不一的）；16對腫瘤擁有相同的突變類型；4對腫瘤均未發現任何基因突變。最終32例患者診斷為MPLC，20例診斷為IPM。

50例老年患者隨訪6～52.8月，中位隨訪時間為20.3月，有2位病人失訪。11例患者出現腫瘤復發（7例肺內復發，2例縱隔淋巴結轉移，1例鎖骨上淋巴結轉移，1例腦轉移）。其中診斷為MPLC組有1例病人復發（該患者為pN2）。從生存曲線上看，MPLC患者2年RFS為72.7%，而IPM的病人僅為49.2%，兩者的無病生存率存在顯著差異（P＝0.012，圖2）。

圖2 MPLC和IPM患者生存曲線

3 討論

肺癌中約80%是非小細胞肺癌（NSCLC）。在所有NSCLC患者中，1%～7%的患者在初診時會發現存在MFLC［3］，并且高達10%的單發NSCLC患者在成功治愈之后的有生之年內會再次長出新的NSCLC［4］。更有組織病理學文獻報道，在高達24.6%的手術樣本中發現MFLC標本［5］。MFLC可發生在同一肺葉、同側不同肺葉或分別生長于兩側肺內。普遍認可的解釋是MFLC中包括兩種疾病狀態：MPLC和IPM。但臨床上怎樣鑒別這兩種疾病，以及這兩類特殊病人從手術是否有獲益，都是頗具爭議的難題。

早在1975年，Martini等［6］就提出過診斷MPLC的臨床標準：（1）腫瘤組織學類型不同；（2）腫瘤組織類型相同時滿足下列條件：腫瘤局限于黏膜層（原位癌）；或腫瘤處在不同的解剖區域（不同肺段、肺葉，或不同側）；在共同的淋巴引流區域無淋巴結累及，并且無遠處轉移。因其簡便、可操作性強，一直以來被臨床醫師和病理學家廣泛采用。之后，隨著組織學和分子遺傳學的發展，此標準也被不斷改進。2007年，美國胸科醫師學院發布MPLC的臨床診斷指南［7］：（1）組織學不同：包括組織類型（如鱗癌和腺癌），或者分子遺傳學特征不同，或者都是原位癌；（2）組織學相同的腫瘤，必須同時滿足：分布在不同肺葉并且不伴縱隔淋巴結轉移或遠處轉移；對于先后異時出現的腫瘤，要求前后2次發病間隔≥4年并且沒有縱隔淋巴結累及或遠處轉移史（根據這個標準，本研究的52例老年患者均屬于同時肺內多發腫瘤）。這份指南同時定義了肺癌的衛星灶（同一肺葉內，相同組織類型，并且沒有遠處轉移）和肺癌經血行播散的肺內轉移灶（相同組織類型，伴縱隔淋巴結轉移，或有遠處轉移，或發病間隔＜2年）。所有的這類指南大多基于腫瘤的組織學特征，如形態、部位、是否為原位癌、有無淋巴結累及或遠處轉移等，這些主要來源于臨床實踐經驗，目前還缺乏可靠完善的分子生物學等基礎理論支持。

我們的前期研究證實在東亞人種的肺腺癌中，廣泛存在腫瘤驅動基因突變（drivermutation），而EGFR，KRAS，HER2和ALK這4種基因中任意一種突變的比例達到＞90%，并且這4種都是排他性（mutual?exclusive）的致癌基因突變［8］。利用這一特性，我們對52例術后隨訪期達到半年以上的病人進行了臨床資料、腫瘤組織學、基因突變以及術后生存狀態的分析和總結，發現當現有的臨床指南不能作出明確判斷時，通過檢測腫瘤基因突變的方法依然可以得出正確診斷。并且，我們發現基于最新國際多學科肺腺癌分類標準的組織學診斷與腫瘤基因突變分析的診斷結果一致性非常高，2種方法結合起來能對所有的肺內多發腺癌得出MPLC或IPM的診斷結論。因此，我們在臨床工作中設計出4步法的鑒別診斷策略，并用術后RFS作為反向驗證，證實了其準確性。

Tanvetyanon等［9］納入了6個臨床研究，共包含467例MFLC患者，所有病人均接受了多發腫瘤完整切除術（R0切除），結果顯示中位總生存時間達到52.0月（95%CI為45.6～63.7）。本研究發現，老年患者MPLC和IPM相比較，手術治療對前者的療效遠遠好于后者。這個結果意味著，對于MFLC和IPM的病人，治療上應該區別對待，后者可能不能從手術治療中獲益。

［1］ Travis WD，Brambilla E，Noguchi M，et al.International association for the study of lung cancer／American thoracic society／European respiratory society internationalmultidisci?plinary classification of lung adenocarcinoma［J］.J Thorac Oncol，2011，6（2）：244?285.

［2］ 張裔良，陳海泉.多原發肺癌的遺傳起源與手術療效［Z］.第十六屆全國臨床腫瘤學大會暨2013年CSCO學術年會，廈門：2013.

［3］ Gazdar AF，Minna JD.Multifocal lung cancers?clonality vs field cancerization and does itmatter？［J］.JNatl Cancer Inst，2009，101（8）：541?543.

［4］ Ishigaki T，Yoshimasu T，Oura S，et al.Surgical treatment formetachronous second primary lung cancer after radical re?section of primary lung cancer［J］.Ann Thorac Cardiovasc Surg，2013，19（5）：341?344.

［5］ Flieder DB，VazquezM，Carter D，etal.Pathologic findings of lung tumors diagnosed on baseline CT screening［J］.Am J Surg Pathol，2006，30（5）：606?613.

［6］ Martini N，Melamed MR.Multiple primary lung cancers［J］. JThorac Cardiovasc Surg，1975，70（4）：606?612.

［7］ Shen KR，Meyers BF，Larner JM，et al.Special treatment issues in lung cancer：ACCP evidence?based clinical practice guidelines（2nd edition）［J］.Chest，2007，132（3 Suppl）：290S?305S.

［8］ Sun Y，Ren Y，Fang Z，et al.Lung adenocarcinoma from East Asian never?smokers is a disease largely defined by tar?getable oncogenicmutant kinases［J］.JClin Oncol，2010，28（30）：4616?4620.

［9］ Tanvetyanon T，Finley DJ，Fabian T，et al.Prognostic factors for survival after complete resections of synchronous lung cancers inmultiple lobes：pooled analysis based on in?dividual patient data［J］.Ann Oncol，2013，24（4）：889?894.

M ulti?focal non?small?cell lung cancer in the elderly patients：differential diagnosis and surgical treatment

ZHANG Yi?liang，SUN Yi?hua，LIHe?cheng，XIANG Jia?qing，ZHANG Ya?wei，CHEN Hai?quan．Department of Thoracic Surgery，Shanghai Cancer Center Affiliated to Fudan University，Shanghai 200032，China

ObjectiveTo investigate the diagnostic and therapeutic methods for multi?focal non?small cell lung cancer（MFLC）in the elderly patients.M ethodsA prospectively recorded database of consecutive patients who under?went surgery for MFLC was reviewed.The elderly patients（≥65 years）who had been followed up over 6monthswere in?cluded in this study.The diagnostic strategy previously reported to differentiatemulti?primary lung cancers from intra?pulmo?narymetastasiswas adopted.Survival curves were estimated by the Kaplan?Meiermethod and compared using the log?rank test.ResultsFifty?two elderly patients with MFLC underwent surgery in our center from January 2008 to May 2013，ac?counting for 20.4%ofallMFLC patients.Among these patients，11 were treated by lobectomy，19 by lobectomy pluswedge resection，11 by bilobectomy，2 by segmetectomy plus wedge resection，and 9 by two wedge resections.Nomortality and morbidity occurred in perioperative time.Pathologic outcomes reported 50 cases of double adenocarcinomas and 2 cases of the combinations of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma.Final diagnosis defined 32 cases asmulti?primary lung cancer and 20 as intra?pulmonarymetastasis.The 2?year relapsed?free survivalwas 72.7%and 49.2%，respectively（P＝0.012）.ConclusionsElderly patientswith MFLC are increasing in frequency.Differential diagnosis ofmultiple prima?ries or intra?pulmonarymetastasis is significant.Depending on the diagnosis，these patients should bemanaged accordingly，and curative?intent resection may be beneficial to the former but not to the latter.

aged；multiple non?small cell lung cancer；diagnosis；surgical treatment

R 734.2

A

10.3969／j.issn.1003?9198.2014.01.017

2013?11?20）

200032上海市，復旦大學附屬腫瘤醫院胸外科

陳海泉，Email：hqchen1＠yahoo.com