雄激素與靶器官損傷

蘇征佳 杜萱

雄激素與靶器官損傷

蘇征佳 杜萱

1 雄激素及其相關(guān)的生理功能

在人體內(nèi)的雄激素主要是睪酮和雙氫睪酮，其前身物是去氫表雄酮和去氫表雄酮硫酸酯。睪酮全部在睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成，雙氫睪酮絕大部分來自睪酮在周邊的代謝產(chǎn)物，去氫表雄酮及去氫表雄酮硫酸酯在腎上腺皮質(zhì)合成，通過胞內(nèi)分泌機(jī)制在靶細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為睪酮或雙氫睪酮發(fā)揮其生理作用。睪酮的雄激素活性是去氫表雄酮的20倍。雄激素主要在肝臟降解，以17?酮類衍生物隨尿排出［1］。在人體內(nèi)發(fā)揮生理作用的雄激素主要是生物有效性睪酮。睪酮在血液里以3種形式存在：游離睪酮，占2%；與白蛋白較弱地結(jié)合睪酮，占68%，以上2種形式具有生物有效性；與性激素結(jié)合球蛋白緊密地結(jié)合睪酮，占30%。三者之和為總雄酮。總雄酮隨年齡衰老而輕微降低，但往往仍在正常值范圍內(nèi)，而游離睪酮卻隨著年齡增加而降低，降低最顯著的是生物有效性睪酮，在50歲的時(shí)候下降可達(dá)50%，至70歲時(shí)可再降低30%，而性激素結(jié)合球蛋白水平卻隨年齡增大而逐漸增加［2］。

雄激素受體主要分布于睪丸間質(zhì)細(xì)胞，但神經(jīng)系統(tǒng)、腎、腎上腺、骨骼肌、大部分心房肌、心室肌、主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、股動(dòng)脈等大血管處也存在，其廣泛的生物學(xué)效應(yīng)與其廣泛的受體分布有關(guān)。

1.1 雄激素對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響

1.1.1 睪酮對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的影響：血管內(nèi)皮不僅是循環(huán)血液與血管平滑肌之間的屏障，而且是重要的內(nèi)分泌器官，可合成和釋放許多重要的血管活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)血管的舒縮功能。內(nèi)皮功能紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病、周圍血管病等發(fā)生過程中的重要因素。有研究認(rèn)為，睪酮能增加血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（NO）的釋放，從而影響內(nèi)皮功能。

Lu等［3］研究表明，低睪酮或低雙氫睪酮大鼠的胸主動(dòng)脈內(nèi)皮超微結(jié)構(gòu)有明顯損傷，即皺縮、粗燥、粘連及斷裂等；補(bǔ)充睪酮后這些現(xiàn)象能夠得到改善。離體動(dòng)脈研究顯示，睪酮可以增加血管內(nèi)皮細(xì)胞NO釋放，通過影響內(nèi)皮功能而擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈［4］。細(xì)胞培養(yǎng)顯示雙氫睪酮可以劑量依賴性地刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，因而可能在血管壁的保護(hù)和重塑方面起作用［5］。

在人群研究中，生理量的睪酮能夠改善內(nèi)皮功能，而內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO可使血管擴(kuò)張。研究發(fā)現(xiàn)，睪酮可增加老年男性的血管內(nèi)皮功能，舒張冠狀動(dòng)脈，緩解老年男性心絞痛癥狀，改善心肌缺血［6］。不僅是男性，在女性體內(nèi)，睪酮同樣對(duì)內(nèi)皮功能產(chǎn)生影響。Montalcini等［7］研究表明，絕經(jīng)期婦女內(nèi)皮功能損傷不僅是雌激素水平下降，也是睪酮下降的結(jié)果；在雌激素替代治療基礎(chǔ)上補(bǔ)充睪酮能改善血管內(nèi)皮功能。但也有部分實(shí)驗(yàn)有不同的結(jié)論，即認(rèn)為睪酮不能改善內(nèi)皮功能，反而有損傷內(nèi)皮作用并降低NO的生物合成［8］。

1.1.2 睪酮對(duì)內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）的作用：EPC在內(nèi)皮損傷時(shí)可形成新的內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)血管內(nèi)皮，或特異性歸巢于缺血部位并代償血管形成。心血管病的危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、老年等都存在著EPC的功能或數(shù)量降低。新近研究發(fā)現(xiàn)，EPC存在雄激素受體，睪酮的水平降低也可導(dǎo)致EPC數(shù)量或功能的下降。Foresta等［9］對(duì)促性激素水平降低的性腺功能減退病人研究顯示，男性表現(xiàn)為睪酮水平低下，循環(huán)EPCs數(shù)量降低，睪酮替代治療后促進(jìn)了骨髓動(dòng)員EPCs，循環(huán)EPCs數(shù)量上升。Foresta等［10］以正常自愿者靜脈血分離出循環(huán)EPCs進(jìn)行體外培養(yǎng)，證明了EPCs雄激素受體的存在，睪酮通過雄激素受體劑量依賴性地促進(jìn)EPCs增殖、遷移及克隆形成。

1.2 雄激素對(duì)單核?巨噬細(xì)胞的作用 單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附后，穿過內(nèi)皮進(jìn)人內(nèi)膜下間隙，單核細(xì)胞活化或分化成巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞可分泌一系列生長(zhǎng)因子，釋放自由基，從而引起動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，氧化低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C），巨噬細(xì)胞變成泡沫細(xì)胞成為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的一部分。另一方面，巨噬細(xì)胞能分泌出過多的膽固醇，因此，從細(xì)胞內(nèi)分泌膽固醇是調(diào)節(jié)細(xì)胞膽固醇穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。目前認(rèn)為，清道夫受體SR?B1和高密度脂蛋白膽固醇（HDL?C）的相互作用有利于膽固醇分泌至巨噬細(xì)胞外［11］。

有研究指出，睪酮可以刺激巨噬細(xì)胞攝取氧化LDL?C，而雙氫睪酮可以刺激巨噬細(xì)胞攝取乙酰化LDL?C，兩者均可使巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯積累形成泡沫細(xì)胞。睪酮能上調(diào)人類單核?巨噬細(xì)胞SR?Bl的表達(dá)，促進(jìn)HDL?C誘導(dǎo)的膽固醇分泌。因此，睪酮既能促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)LDL?C的攝取，又可以促進(jìn)脂質(zhì)的分泌，使巨噬細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。

另有研究表明，去氫表雄酮可抑制巨噬細(xì)胞在血管內(nèi)膜的沉積，抑制其對(duì)脂質(zhì)的攝取，減少泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生，阻止巨噬細(xì)胞在局部產(chǎn)

生氧自由基，防止內(nèi)皮損傷所致的內(nèi)皮功能紊亂［12］。Gordon等［13］在高膽固醇飼喂的新西蘭兔給予去氫表雄酮口服12周后，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣斑塊體積比對(duì)照組減小50%，且減小程度與去氫表雄酮水平相關(guān)而與血脂代謝無關(guān)。

但也有觀察發(fā)現(xiàn)，雙氫睪酮可增加單核細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量，提高巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)攝入，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成［14］。

1.3 雄激素對(duì)血管平滑肌的影響

血管平滑肌細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣斑塊中最重要的成分之一，它在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過程中出現(xiàn)增殖已得到公認(rèn)。睪酮對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和游走無影響，但可增加血管平滑肌細(xì)胞雄激素受體的基因表達(dá)，從而阻止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展［15］。研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的雙氫睪酮可抑制血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞脫氧核糖核酸的合成，從而抑制平滑肌細(xì)胞增殖［16］。去氫表雄酮可抑制平滑肌細(xì)胞從中膜向內(nèi)膜的遷移，阻止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生［12］。雄激素還可通過抑制單核?巨噬細(xì)胞向內(nèi)膜下滲透及其激活，從而減少生長(zhǎng)因子等生物活性物質(zhì)的合成和釋放，而這些活性物質(zhì)都具有強(qiáng)烈的致有絲分裂特性，可刺激平滑肌細(xì)胞從收縮型向合成型轉(zhuǎn)變，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖并向內(nèi)膜遷移。但也有觀察發(fā)現(xiàn)，雄激素可劑量依賴性地刺激平滑肌細(xì)胞增殖。

1.4 雄激素對(duì)動(dòng)脈血管張力的影響 研究證實(shí)，睪酮是血管張力的功能調(diào)節(jié)劑，可影響微循環(huán)的生理特性。靜脈給予睪酮可以進(jìn)入犬的冠狀動(dòng)脈主干及小動(dòng)脈并引起擴(kuò)張，其機(jī)制可能是通過NO合酶產(chǎn)生和ATP依賴性鉀通道的激活。English等［17］在鼠的前降支動(dòng)脈證實(shí)睪酮是通過抑制鈣依賴性血管收縮而擴(kuò)張血管的，即睪酮具有鈣離子拮抗作用。

在男性冠心病患者冠狀動(dòng)脈注入睪酮（10－6～10－9mol／L）的前后進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影和血管內(nèi)超聲檢查，結(jié)果顯示給藥后冠狀動(dòng)脈管徑和血流速度明顯增加，證實(shí)睪酮可以擴(kuò)張人的冠狀動(dòng)脈［18］。

2 雄激素對(duì)靶器官的影響

2.1 雄激素對(duì)心血管疾病的影響

2.1.1 雄激素對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的影響：近年的研究表明，雄激素與動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病呈負(fù)相關(guān)，雄激素水平低下是動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的高危險(xiǎn)因素。

荷蘭鹿特丹地區(qū)人群研究顯示，校正年齡后，低總睪酮組及低活性睪酮組動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性均顯著高于血漿睪酮較高組［19］。Muller等［20］進(jìn)行的一個(gè)前瞻性研究顯示，在校正年齡和其他危險(xiǎn)因素后，老年男性（平均年齡77歲）游離睪酮水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度負(fù)相關(guān)。

Turhan等［21］通過對(duì)比研究69例冠心病患者及56例健康對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)在冠心病組總雄激素及游離雄激素均顯著低于對(duì)照組，而雌二醇水平較正常對(duì)照組沒有顯著性差異，多變量回歸分析證實(shí)低游離雄激素血癥為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Herrington等［22］通過研究206例選擇性冠狀動(dòng)脈造影的中年患者（103例男性，103例女性），發(fā)現(xiàn)在至少一支冠狀動(dòng)脈血管狹窄的患者中，血漿去氫表雄酮水平低于冠狀動(dòng)脈正常的患者。血漿去氫表雄酮水平與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)呈負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果表明，低雄激素可能是動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病形成、發(fā)展中的一種重要的、潛在的危險(xiǎn)因素。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，去勢(shì)后主動(dòng)脈粥樣斑塊的形成增加，而雄激素替代治療則可減輕粥樣斑塊的形成［23］。Hanke等［24］在對(duì)新西蘭兔動(dòng)脈施行球囊損傷后，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，睪酮作用于兔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊能增加雄激素受體mRNA的表達(dá)，抑制斑塊的發(fā)展。

2.1.2 雄激素對(duì)血壓的影響：有大量證據(jù)表明，雄激素可以上調(diào)腎素?血管緊張素系統(tǒng)，通過Rho激酶增加腎血管對(duì)血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、去甲腎上腺素、血管加壓素等血管收縮物質(zhì)的反應(yīng)性，促使血壓升高。國外通過對(duì)雄性大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，得出去勢(shì)及給于雄激素受體阻滯劑后，血壓下降［25］。Xue等［26］采用低劑量的AngⅡ能夠提高雄性小鼠血壓，而雌性小鼠并無明顯升高；去勢(shì)可降低AngⅡ所致的雄性小鼠血壓升高，說明雄激素可以易化血管緊張素的升壓作用。

而在國內(nèi)，通過對(duì)老年男性及更年期的雄激素水平的研究，高血壓患者雄激素水平低于非高血壓患者，也有少數(shù)學(xué)者提出相反的觀點(diǎn)。國內(nèi)的臨床研究則表明，雄激素水平在老年男性及更年期高血壓的產(chǎn)生及發(fā)展中起重要作用，雄激素水平的降低促進(jìn)高血壓的產(chǎn)生及發(fā)展。雄激素對(duì)于男性患高血壓是否是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，雄激素水平的變化在男性高血壓的產(chǎn)生和發(fā)展中所起到的作用，還需要進(jìn)一步的探討和研究。

2.1.3 雄激素對(duì)慢性心力衰竭（心衰）的影響：男性老年心衰患者性腺功能減低，低雄激素水平可能與老年男性心衰患者的病理生理過程有關(guān)［27］。Jankowska等［28］發(fā)現(xiàn)對(duì)20例慢性心衰患者與36例健康對(duì)照組通過測(cè)定總雄激素、游離雄激素及脫氫表雄酮、胰島素樣生長(zhǎng)因子與預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)循環(huán)中總雄激素、脫氫表雄酮、胰島素樣生長(zhǎng)因子與預(yù)后明顯相關(guān)。慢性心衰者血清雄激素水平正常者3年存活率明顯高于降低者。富路等［29］對(duì)比了7例男性慢性心衰和2例同期體檢的健康男性的血清性激素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各種原因（冠心病、高血壓、心瓣膜疾患、心肌病等）導(dǎo)致的男性慢性心衰患者的血清睪酮水平較健康對(duì)照組明顯降低，心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)心衰患者血清睪酮水平依次降低，且睪酮水平與患者心臟功能參數(shù)（左室射血分?jǐn)?shù)、短軸縮短率）呈顯著正相關(guān)。從而證實(shí)雄激素水平與男性慢性心衰患者心衰程度明顯負(fù)相關(guān)。

2.2 雄激素對(duì)血脂代謝的影響目前研究顯示，生理量的睪酮有改善脂質(zhì)代謝的作用。Nettleship等［30］觀察低睪酮及雄激素受體功能缺失的睪丸女性化的小鼠發(fā)現(xiàn)，生理量的睪酮水平能夠提高HDL?C水平，其作用途經(jīng)可能通過睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇起作用而非雄激素受體。在人群研究中，對(duì)性功能減退男性行睪酮替代治療后，可以改善血脂代謝，明顯降低總膽固醇［31］。

另外，肥胖也與睪酮水平存在相關(guān)性，睪酮水平與男性體質(zhì)量指數(shù)負(fù)相關(guān)。Basaria等［32］發(fā)現(xiàn)，因前列腺癌行去雄激素治療后的男性與年齡和疾病相匹配的對(duì)照組相比，有較高的體質(zhì)量指數(shù)及脂肪含量。這種雄激素調(diào)節(jié)脂肪含量的作用已被睪酮替代治療減少男性肥胖所證實(shí)。

2.3 雄激素對(duì)糖代謝的影響

NHANESNⅢ研究顯示，調(diào)整混雜因素后的低睪酮水平是2型糖尿病獨(dú)立的相關(guān)因素，即使睪酮在正常水平范圍內(nèi)，低游離或低生物活性的睪酮水平也與糖尿病相關(guān)，且獨(dú)立于肥胖之外［33］。Basaria等［34］對(duì)前列腺癌去雄激素治療所建立的臨床模型進(jìn)行研究，確立了睪酮在調(diào)節(jié)葡萄糖代謝中的作用，胰島素抵抗在去雄激素治療后幾月就發(fā)生，長(zhǎng)期的去雄激素除了引起高胰島素血癥外，還導(dǎo)致高糖及代謝綜合征等的發(fā)生率增加。即使調(diào)整年齡、體質(zhì)量指數(shù)等因素后這種低性激素與高糖的關(guān)系仍然存在，血糖升高程度與性激素抑制持續(xù)時(shí)間直接相關(guān)［35］。

2.4 雄激素對(duì)缺血性腦血管病的影響 男性缺血性腦血管病發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增高，而雄激素水平卻逐漸降低。近年來的一些研究表明，與同齡健康男性比較，男性腦梗死患者生物有效性雄激素水平較低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，大鼠腦缺血再灌注損傷后體內(nèi)雄激素受體表達(dá)顯著上調(diào)［36］。流行病學(xué)研究表明，年齡相關(guān)性雄激素水平下降可能是老年男性患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的危險(xiǎn)因素［37］。這些研究結(jié)果都提示，生理劑量的雄激素可能是男性缺血性腦血管病的保護(hù)因素。

缺血性卒中患者腦組織中神經(jīng)元和突觸大量脫失。研究表明，皮質(zhì)神經(jīng)元存在大量雄激素受體，因此存在雄激素可能誘導(dǎo)突觸可塑性的解剖學(xué)基礎(chǔ)。Hajszan等［38］的研究表明，雄激素和雌激素均可誘導(dǎo)去勢(shì)大鼠前額葉皮質(zhì)樹突棘增加，但雄激素的作用更為顯著。雄激素干預(yù)能使缺氧缺血腦損傷后海馬區(qū)和皮質(zhì)Bcl?2表達(dá)上調(diào)而Bax表達(dá)下降，提示雄激素可能通過抑制凋亡發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Suzuki等［39］發(fā)現(xiàn)，雄激素能促進(jìn)皮質(zhì)來源的神經(jīng)干細(xì)胞增殖。Shirayama等［40］發(fā)現(xiàn)，脫氫表雄酮能改變齒狀回和CA3區(qū)突觸素I表達(dá)，并上調(diào)門區(qū)神經(jīng)肽Y表達(dá)。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均表明，脫氫表雄酮可保護(hù)海馬神經(jīng)元免受興奮性氨基酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性損傷。這些研究結(jié)果都提示，雄激素可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。

2.5 雄激素對(duì)腫瘤的影響 近來的研究表明，雄激素受體與某些雄激素依賴性腫瘤如前列腺癌、原發(fā)性肝癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，對(duì)于臨床治療方案的選擇及預(yù)后的評(píng)估等有一定的影響。肝細(xì)胞肝癌（HCC）組織胞漿中雄激素受體（AR）的濃度較高，多數(shù)作者認(rèn)為原發(fā)性肝癌為雄激素依賴性腫瘤。雄激素與雄激素受體特異結(jié)合在染色體上，使原癌基因激活為癌基因，細(xì)胞發(fā)生突變，合成新的mRNA和蛋白質(zhì)，導(dǎo)致HCC的產(chǎn)生。雄激素通過AR介導(dǎo)，促進(jìn)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并增加對(duì)周圍組織的侵襲，固而AR陽性的病人有較高的復(fù)發(fā)率。雄激素受體濃度與甲胎蛋白、年齡、病理類型、細(xì)胞分化程度無關(guān)［41］，表明雄激素受體具有相對(duì)獨(dú)立性，可作為HCC的預(yù)后指標(biāo)。

對(duì)激素依賴性腫瘤可通過減少細(xì)胞內(nèi)受體或競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合細(xì)胞內(nèi)受體，使腫瘤失去依賴性激素的生長(zhǎng)環(huán)境，達(dá)到抑制其生長(zhǎng)速度和增殖能力的目的。Nagasue等［41］研究發(fā)現(xiàn)，體外含有AR的HCC細(xì)胞，能主動(dòng)攝取睪酮，其攝取量與雄激素受體濃度成正相關(guān)。Manesis等［42］對(duì)失去手術(shù)時(shí)機(jī)的HCC患者予以雄激素拮抗劑治療，已收到了有意義的效果。因此，檢測(cè)HCC中的AR，對(duì)臨床內(nèi)分泌治療提供了理論根據(jù)和治療的基礎(chǔ)。

綜上所述，雄激素尤其是睪酮可以通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、血管內(nèi)皮功能、單核?巨噬細(xì)胞、血管平滑肌、血管張力等來影響血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、血糖、血脂、腦血管疾病，甚至腫瘤等疾病。但是其具體的影響機(jī)制仍然存在一定的分歧，有待于進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究。同時(shí)，目前雄激素水平正常的患者臨床應(yīng)用雄激素替代治療的適應(yīng)證選擇，治療的時(shí)機(jī)、用藥劑量、劑型，以及用藥周期和長(zhǎng)期替代治療的安全性等問題尚需慎重探討。但是，毫無疑問，雄激素生殖系統(tǒng)之外的作用將讓我們對(duì)性激素的作用方式以及效應(yīng)進(jìn)行全新的定位，雄激素有可能成為輔助甚至是關(guān)鍵的治療選擇之一。

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R 697

A

10.3969／j.issn.1003?9198.2014.01.004

200025上海市，上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院老年科

杜萱 教授

雄激素是一類由19個(gè)碳原子構(gòu)成的，含有雄烷基結(jié)構(gòu)的類固醇類物質(zhì)。人體內(nèi)的雄激素主要包括睪酮、雄酮和雙氫睪酮等，尤以睪酮的分布最廣、濃度最高，臨床上常以睪酮水平反映機(jī)體雄激素的水平。近年來的研究提示，在生殖系統(tǒng)之外，雄激素具有極為廣泛的生理作用靶點(diǎn)，其作用的深度和廣度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出之前的了解。由疾病或疾病的治療過程中造成的雄激素絕對(duì)或相對(duì)的缺乏與相關(guān)疾病之間的關(guān)系越來越受到人們關(guān)注。

2013?11?05）