血清IgE與缺血性腦卒中的相關性研究

張慧敏，秋超，金鑫，侯群

·講座與綜述·

血清IgE與缺血性腦卒中的相關性研究

張慧敏，秋超，金鑫，侯群

炎癥和免疫反應在動脈粥樣硬化（AS）形成中發揮關鍵作用，炎癥細胞導致AS早期病變的形成，炎癥效應分子導致病變進展，炎癥活化導致心腦血管疾病發生。研究發現，肥大細胞（MCs）的激活可導致許多炎癥反應的發生，包括腹主動脈瘤的形成、AS、高血壓和缺血再灌注損傷等[1]。其中免疫球蛋白E（IgE）介導的MCs激活途徑是至今研究最清楚的活化機制之一。但目前為止還沒有證據證明IgE水平升高是抗體參與組織損傷的炎癥反應或是免疫機制參與AS進程的一個標志，還是血栓形成性卒中的一個危險因素？本文就這些問題進行綜述。

1 IgE介導的MCs在AS中的發現

最近一個尸檢研究指出：通過MCs特殊顆粒染色發現，與人類正常的動脈內膜相比較，粥樣斑塊肩部區域活化的MCs數量遠遠超過正常內膜，是后者的50倍之多[2]。過敏性反應的關鍵成分—MCs在人類AS形成過程很活躍，并可增加AS的風險。嚴重的頸動脈粥樣硬化性疾病不僅與大量的MCs有關，而且斑塊內血管的生成和斑塊出血更可能受MCs的數量和活化狀態的影響。另外斑塊內有更多MCs浸潤的患者在3年的隨訪期間明顯發生更多的心血管事件。Otsuka等[3]提出MCs不僅在過敏反應和免疫反應中發揮核心作用，而且還通過與T細胞亞型、B細胞、巨噬細胞（M）、樹突細胞間的相互作用介導AS的發展和惡化。Wang等[4]通過ApoE-/-小鼠研究，也同樣發現過敏性哮喘小鼠可通過調節效應性T細胞和調節性T細胞的平衡即增加Th17和Th2水平來進一步加速AS的發展。

2 IgE參與AS的機制

2.1 IgE介導的Fc RI在AS中的作用

Fc RI的亞型Fc RI常表達于人類AS區域特別是M聚集的區域。通過動物實驗發現Fc RI的缺乏會減少炎癥的發生和AS斑塊的破裂。在培養的M中Fc RI的表達需要Toll受體4（TLR4）的存在，而IgE可刺激Fc RI和TLR4的交互作用，從而誘導M信號轉導、炎癥因子的表達和細胞的凋亡。如果Fc RI或TLR4缺乏，IgE表達會隨之減少。此外，IgE激活M還通過增加Na+/H+交換子（NHE1）的活動，而失活的NHEI會阻礙IgE誘導M產生炎癥因子和細胞的凋亡。培養人類主動脈平滑肌細胞和內皮細胞也同樣發現IgE可誘導信號轉導、細胞因子表達、細胞凋亡。而在AS和不穩定斑塊的患者血清中高水平的IgE不僅激活了MCs，還有其他炎癥細胞如單核細胞、M、樹突細胞，甚至血管內皮細胞、平滑肌細胞等[5]。所有這些實驗均揭示了IgE可能參與了人類AS的過程。Binder等[6]提出MCs在心血管疾病中具有潛在的重要性，并且IgE介導的炎癥反應在AS的作用值得重視并值得進一步研究。

2.2 IgE介導激活的MCs分泌的介質

IgE介導的MCs脫顆粒主要的信號轉導通路：免疫性刺激物通過交聯的Fc RI受體起作用，通過這種受體引發一系列級聯反應并以炎癥介質和細胞因子的釋放終止[7]。即使在沒有抗原存在的條件下，IgE與Fc RI結合也會引起MCs的生理改變，單體IgE與MCs表面的Fc RI結合，可以通過特定的信號轉導途徑刺激MCs的活化。IgE與MCs表面特異性抗體結合后使其不斷向細胞間隙聚集并分泌炎性細胞因子的前體物質、趨化因子及蛋白酶類等誘導炎性細胞的招募、細胞凋亡、血管形成和基質蛋白重塑等從而促進了AS的發生發展。不同表型MCs在不同條件下分泌的細胞因子和顆粒內容物的成分也不盡相同。主要包括組胺、肝素以及硫酸軟骨素、糜蛋白酶、基質金屬蛋白酶（MMPs）、花生四烯酸的代謝產物如（白三烯C4、前列腺素D2、血小板激活因子）、腫瘤壞死因子（TNF）-、白細胞介素、干擾素（IFN）、轉化生長因子（TGF）-、血管內皮生長因子（VEGF）、巨噬細胞炎癥蛋白（MIP）-1及趨化因子（CF）等[8]。MC通過分泌這些介質，與大量細胞類型發生作用，并改變他們的生物活性，從而形成復雜的關系網絡。

2.2.1 組胺Sasaguri等利用逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）、免疫印跡及免疫組化等手段揭示組胺通過炎癥性細胞因子、清道夫受體（SRs）、MMPs、核轉錄因子-B（NF-B）的表達來介導炎癥在AS中的作用[9]。在低密度脂蛋白升高的情況下組胺H1受體可通過增加血管通透性來促進AS的形成。將IgE介導致敏的MCs與巨噬細胞共育，發現MCs穩定藥物MY-1250和DSCG可通過降低組胺及肝素蛋白聚糖的濃度來抑制M源性泡沫細胞的形成，提示在動物模型中抗過敏藥物可用來預防泡沫細胞的形成[10]。

2.2.2 蛋白酶在粥樣斑塊的主動脈外膜上發現糜蛋白酶及糜蛋白酶陽性的MCs表達陽性。而粥樣硬化斑塊中MCs糜蛋白酶可能通過以下多種途徑使斑塊變得不穩定甚至破裂：（1）抑制合成型平滑肌細胞（s-SMCs）中I型膠原和III型膠原的表達，同時抑制s-SMCs的增殖；（2）快速降解細胞外的纖連蛋白成分，導致粘

著斑復合物被分解，缺少完整的玻連蛋白及粘著斑使肌細胞基質黏附和細胞分化的能力受損；（3）纖連蛋白成分的過度降解鈍化了粘著斑激酶-蛋白激酶B（FAKAkt）介導的細胞存活途徑，誘導該區域附近的平滑肌和內皮細胞的凋亡[11]；（4）糜蛋白酶可以促進斑塊內新生血管的形成，新生血管的滲透性增加，斑塊內出血風險增加[12]。MMP-2和MMP-9被證實參與了腦缺血發作，在進展性腦梗死和大腦中動脈閉塞12h內中風動物模型的腦組織和血清中發現MMP-9水平明顯升高[13]。

2.2.3 TNF-通過對TNF-缺失的apoE-/-小鼠的研究，發現動脈粥樣斑塊的大小明顯減小，且其斑塊內表達的致AS性細胞因子如細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）也均減少[14]。此外TNF-還可促進間質性膠原酶和MMPs表達，增加間質性膠原與細胞外基質的降解，導致纖維帽變薄，從而導致斑塊的不穩定性。

2.2.4 白細胞介素Boutin等[15]研究表明在大腦中動脈閉塞后在腦室注射重組IL-1可加重腦水腫、擴大梗死的面積、增加中性粒細胞的聚集；而且IL-1缺陷的小鼠與野生型相比呈現更小的梗死面積。血清高IL-1可提升IL-6水平，IL-6可促進血管內皮細胞表達黏附分子和其他炎癥遞質，增強局部的炎癥反應，增加組織因子、纖維蛋白原、VIII因子及血管性血友病因子（vWF）的表達；降低抗凝血酶、蛋白質S等抗凝物質的水平。促進血管內皮細胞釋放第III凝血因子，啟動凝血過程使機體處于高凝狀態。而IL-6不僅可以調節人的表皮的成纖維細胞釋放MMP-1和MMP-2，增加MMP-9和MMP-13的表達，而且還可以調節MMPs的功能，使膠原分解代謝增加，從而使膠原減少，導致不穩定斑塊破裂。因此，IL-6不僅使人體處于高凝狀態還參與了AS的形成，而且對細胞外基質有很強調節作用，是斑塊不穩定性的觸發因素與急性腦梗死相關。而M在IL-4、IL-13的作用下分化為M2亞型，并通過上調15-LO促進CD36表達，由于CD36作為清道夫受體直接參與脂質攝取，在泡沫細胞形成中發揮了重要作用[16]。

3 IgE與缺血性腦卒中

AS是缺血性心腦血管疾病的主要原因之一，其發生與吸煙、高血壓、糖尿病及血脂異常等多種危險因素相關，但這些因素只能解釋部分患者的發病。Sinkiewicz等[17]通過反復臨床研究發現急性冠脈綜合征疾病發展過程中IgE水平可明顯升高，IgE可能在心血管疾病的發病機制中發揮作用；而且男性IgE水平高于女性。認為在缺血性心臟病患者中高水平的IgE可能為免疫介導AS和參與缺血性心臟病的發展提供依據，甚至可能聯合血漿中增加的脂質或其他動脈血栓形成的危險因素共同參與AS的過程。在臨床實踐中發現缺血性卒中首次發病年齡趨于年輕化，而這些中青年患者在無明顯缺血性卒中危險因素下血清IgE水平卻明顯增高。Kim等[18]利用酶聯免疫吸附測定法對38例患者（男20例，女18例）及10例健康對照進行研究分析，發現在急性腦梗死患者中IL-4、IL-6和血清IgE明顯升高。Guo等[19]對26例（所有患者無明確腦血管疾病的危險因素）血清IgE升高的腦卒中患者（包括腦動脈狹窄）進行研究，通過皮質類固醇（地塞米松和/或強的松）治療后不僅緩解了癥狀而且顱內動脈狹窄也得到了改善。這一研究揭示了在沒有公認的AS危險因素的年輕患者中血清IgE的升高值得重視。但是Jaramillo等[20]通過對年齡≥0歲的4002例參與者（2005—2006年美國全國健康和營養檢查調查）進行研究分析，表明血清IgE與美國心肌梗死患者多個獨立危險因素呈負相關。IgE可能通過推遲凝血酶生成、延長出血時間、減少血小板聚集及縮短血小板存活時間來保護患者，而且急性心肌梗死后心跳驟停和心源性休克發病率較IgE低的患者更少，死亡患者血清IgE也較存活著明顯低。

4 結論

血清IgE的水平在缺血性卒中中明顯升高，在現有的臨床觀察基礎上，可以推測血清IgE可能有雙重作用。既可能介導了血管痙攣和/或血小板聚集、血栓形成、管腔阻塞、心肌缺血或短暫性腦缺血發作，甚至梗死，也可能保護急性心腦血管事件的患者，提高預后。血清IgE升高為缺血性腦卒中的發病機制提供新的思路，但其具體作用及機制有待于進一步探討。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2014.12.083

R743

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1671-0800(2014)12-1598-03

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