胰腺癌新輔助化療的研究進展

王澤升，陸才德

·講座與綜述·

胰腺癌新輔助化療的研究進展

王澤升，陸才德

胰腺癌是常見的消化道腫瘤之一，進展快，預后差，總體5年生存率不到5%，發病率和病死率幾乎持平[1]。由于胰腺癌早期多無明顯的特異性癥狀和體征，加之缺乏簡便可靠的診斷方法，確診時多已晚期，只有10%～20%患者在明確診斷時能夠得到手術切除[2]。近年來，胰腺癌術后療效有所提高，但5年生存率很少超過30%，多數在20%左右，中位生存期為18～25個月[3]。最新理論認為胰腺癌從發病到出現臨床癥狀，其病程可能長達數年至數十年，轉移并非只是腫瘤晚期的現象，在某些類型可能在病程的早期即存在轉移，要提高療效必須尋找手術切除以外新的途徑[4]。鑒于乳腺癌和直腸癌術前新輔助化療取得的良好療效，不少研究者將目光投向了胰腺癌的綜合治療特別是新輔助化療。

1 胰腺癌分期與治療策略的選擇

胰腺癌的診斷和分期主要依賴于CT、磁共振成像（MRI）及超聲內鏡（EUS）等影像學檢查，其中胰腺專用規程CT是臨床上應用最廣泛的診斷和分期判定首選檢查方式。根據影像學判定胰腺癌的可切除性及進展程度，可將胰腺癌分為可切除腫瘤、臨界可切除腫瘤（BRPC）及不可切除腫瘤。盡管手術切除是胰腺癌患者唯一有望長期存活的治療方式，但手術療效與是否能獲得R0切除有很大關系。影像學判定可切除胰腺癌獲得R0切除概率＞80%，而BRPC獲得R0切除概率則大大降低，R1甚或R2切除概率增高。有文獻報道R1切除術的生存獲益可能和不手術僅行根治性化放療相當[5]。故目前多數專家推薦BRPC患者先術前行新輔助治療，降期后再行手術切除。也有部分學者認為對可切除患者也可以先行新輔助治療，這樣有望提高切緣陰性的比例[6]。

2 病理學診斷的確立

新輔助治療開始實施前通常要求獲得組織學診斷。EUS引導下的細針穿刺（FNA）活檢是接受新輔助化療患者獲得組織學證據的首選方法。因為EUS-FNA相對于CT引導下經皮方式活檢的腹膜播種風險更低[7]。活檢結果為陰性者應該經過至少1次的EUS活檢證實，但部分BRPC即使活檢結果為陰性，當臨床表現和影像學證據強烈提示為胰腺癌時仍然推薦進行治療。在首發癥狀無梗阻性黃疸的患者中，EUS-FNA在排除惡性腫瘤方面具有高度的準確性和可靠性；但在有梗阻性黃疸和膽道狹窄的患者中，EUS-FNA的準確性欠佳。

3 新輔助化療的理論基礎

傳統的輔助治療應用于術后，初期療效并不肯定，隨著近年吉西他濱及鉑類藥物在胰腺癌術后的廣泛應用，一定程度上延長了患者的無病生存期，局部復發率降低。Oettle等的研究結果很好的證實了這一觀點[8]。多項研究結果顯示，術后的輔助化療只能延長行根治性切除患者的無病生存期，并不能明顯延長患者的總體生存期[9]。手術切除后，約80%胰腺癌患者有潛在的腫瘤胰腺外轉移風險,需要接受輔助治療[10]。由于胰腺手術的創傷大，術后恢復過程長以及較高的并發癥發生率[11]，使大部分患者術后短期內無法耐受化療藥物的打擊。這在一定程度上影響了患者術后合理化輔助治療的實施及遠期預后。接受手術治療胰腺癌患者術前體力狀況通常較好，能耐受放化療的打擊，加之新輔助治療在乳腺癌和直腸癌取得的良好療效，因此近年來許多專家提倡對“臨界可切除”患者進行新輔助治療。新輔助治療在理論上的優勢：（1）縮小原有病灶及轉移的淋巴結，使臨界可切除胰腺癌降期為可切除，提高R0切除率；（2）術前有效的化療可降低淋巴結的轉移率和遠處轉移的可能性，早期治療微轉移灶；（3）新輔助化療有望篩選出疾病更加穩定或對治療更敏感的患者進行手術，可使那些近期有潛在廣泛轉移傾向的患者避免無意義的開腹手術及一些不必要的治療，保證在短暫生存期內的生活質量；（4）有效的新輔助治療可降低腫瘤細胞的活力，有可能降低術中的腫瘤轉移。

4 新輔助化療方案的選擇及療效比較

新輔助治療手段主要包括單純放、化療，放化療結合，以及分子靶向藥物治療。然而目前多數分子靶向藥物仍處于基礎實驗階段，而放療引起的纖維化又會增加手術的難度，目前臨床上應用較廣泛仍是單純化療或同步化放療。

5-氟尿嘧啶（5-FU）是最早用于進行胰腺癌輔助治療的藥物，早年的多項研究證明胰腺癌術后接受5-FU治療患者的生存時間和生活質量均比未進行輔助治療的患者有明顯提高[12]，而且5-FU的單藥方案療效優于聯合用藥方案[13]。隨后進行的一項多中心隨機Ⅲ期研究打破了這一局面，研究結果證明吉西他濱單藥治療患者的中位生存時間和1年生存時間均明顯高于單獨使用5-Fu的患者[14]。

由于吉西他濱在輔助治療中的優勢，目前新輔助化療的方案多以吉西他濱單藥或吉西他濱基礎上的聯合用藥。

M.D.Anderson癌癥中心一項研究顯示，對86例可切除胰腺癌患者進行術前放療，同時給予吉西他濱（每周400mg/m2）化療，11～12周后重新對腫瘤分期，其手術切除率達74%，中位生存時間為36個月，總的5年生存率為27%[15]。此項研究說明吉西他濱為主方案對胰腺癌有一定的療效。2010年Gillen等[16]將1985年以來發表的關于胰腺癌新輔助治療的111篇文章進行了Meta分析，結果表明新輔助治療對于腫瘤可切除患者總體的療效無明顯影響，而對于初始判定為不可切除的局部進展期患者，新輔助治療后有近33.3%的患者可獲得根治性切除，且切除后其生存期與初始腫瘤可切除患者的生存期相近。故目前新輔助化療主要用于臨界可切除和無法切除患者，對可切除患者多數專家并不推薦。

對于BRPC患者，多數胰腺癌治療中心都首選新輔助治療。Louvet等[17]對98位患者進行新輔助化療，結果顯示吉西他濱+奧沙利鉑方案較吉西他濱單藥在延長生存期方面沒有明顯優勢。Kindler等[18]的研究結果也支持上述結論。近期的一項前瞻性臨床研究發現，43例判定為臨界可切除和不可切除的患者，采用吉西他濱聯合口服卡培他濱方案，結果43位患者中17例獲得手術切除，切除率為39.5（17/43），R0切除率為82.3% （14/17），手術切除者和未切除者的中位生存時間分別為23.1個月和13.2個月。但該項研究缺乏隨機對照，無法證明聯合用藥方案優于吉西他濱單藥方案。吉西他濱為主的方案依然是BRPC新輔助治療最常用的方案。由于目前關于新輔助治療在BRPC中的應用研究樣本量均較小，且缺乏隨機對照，循證醫學證據級別較低，新輔助化療方案的優化還需要更多的臨床研究。

2011年Conroy等[19]將Folfirinox方案（奧沙利鉑+伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）用于治療轉移性胰腺癌時發現，其治療效果優于單用吉西他濱。因此目前亦有學者將該方案用于BRPC胰腺癌的治療。最新一項研究結果顯示[20]，22例局部進展期胰腺癌經該方案治療后無疾病進展期為11.7個月，但是對于總體生存時間的影響該研究未得出結果，且毒副反應較大是該方案的最大缺點。也有學者將白蛋白紫杉醇用于轉移性胰腺癌的治療，但是尚未見用于BRPC新輔助治療的臨床研究。也有學者提出同步放化療的治療方案，對此仍存在較大爭議，北美學者支持同步放化療，歐洲學者持相反意見。Zhu等[21]通過對3項隨機對照研究和1項回顧性對比研究的薈萃分析得出，聯合吉西他濱的放化療方案優于聯合5-Fu的方案，但是兩個方案都有著較大細胞毒性反應。最后需要強調的是，在許多研究中對于BRPC的定義并不一致，這在一定程度上影響了各個方案的療效評價。

5 分子標志物及展望

雖然手術方式的改進和化療藥物的廣泛應用，患者的預后有所改善，但是療效仍遠不理想，這很大程度上與腫瘤本身的生物學特性和對化療藥物是否敏感有關。因此目前有許多研究希望通過發現與化療相關的分子標志物來指導臨床個體化治療方案的制訂。MARéCHAL等檢測了胰腺癌切除標本hENT1水平以分析hENT1表達水平與胰腺癌化療敏感性的關系[22]，此項研究說明在hENT1表達與吉西他濱治療之間存在明顯相關性，即高hENT1表達對吉西他濱治療敏感性高。John的最新的實驗再次證明高hENT1表達與吉西他濱治療生存期顯著提高相關，而低hENT1表達可能與5FU/FA治療生存期延長有關。Sarah等對95例胰腺癌患者手術標本采用免疫組織化學分析，顯示患者術后的無瘤生存期及總生存率與腫瘤組織中ERCC1和RRM2高表達相關，且與術后化療之間存在相關性[23]。上述研究結果雖令人鼓舞，但目前尚缺少Ⅱ/Ⅲ期臨床研究來篩選和評價化療相關分子標志物的有效性

目前眾多的治療手段都難以做到真正的個體化治療，不久的將來我們或許能夠通過檢測患者腫瘤的分子標志物來篩選合適藥物，以便制定最佳的個體化治療方案，為胰腺癌患者治療帶來福音。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2014.08.079

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