噻托溴銨吸入對慢性阻塞性肺病穩定期患者血漿基質金屬蛋白酶—9及其抑制物—1水平的影響

劉濤等

[摘要] 目的 探討噻托溴銨吸入對慢性阻塞性肺病（COPD）穩定期患者血漿基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）及基質金屬蛋白酶抑制物-1（TIMP-1）水平的影響。 方法 將68例COPD患者隨機分為觀察組和對照組。對照組患者予以口服茶堿緩釋片，0.1g/次，2次/d。觀察組予以吸入噻托溴銨，1粒/次，1次/d。 結果 治療12周后，兩組血清MMP-9、TIMP-1和MMP-9/TIMP-1比值均明顯下降（P<0.01或P<0.05），且觀察組下降值明顯優于對照組（P<0.05）。 結論 噻托溴銨吸入治療COPD穩定期的作用機制可能與其能調節血漿MMP-9和TIMP-1水平，糾正MMP-9/TIMP-1比值失衡相關。

[關鍵詞] 慢性阻塞性肺疾病；噻托溴銨；血漿質金屬蛋白酶-9；基質金屬蛋白酶抑制劑-1

[中圖分類號] R563.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）05-0042-02

慢性阻塞性肺病（COPD）是呼吸科常見病，患病率和死亡率均高。COPD發病機制較復雜，近年來認為基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）及基質金屬蛋白酶抑制物-1（TIMP-1），尤其是MMP-9/TIMP-1比值失衡與其發病和預后關系密切[1]。噻托溴銨是一種支氣管擴張劑，治療COPD具有較好臨床效果，但其血清學作用機制尚不明了[2]。本研究觀察了噻托溴銨對COPD穩定期患者血清MMP-9、TIMP-1和MMP-9/TIMP-1比值影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇68例COPD穩定期患者，均來源自2010年4月～2012年12月我院呼吸科住院患者。納入標準：符合《COPD診治指南（2007版）》中的標準[3]。排除標準：①長期使用糖皮質激素、支氣管擴張劑患者；②伴有哮喘、青光眼、支氣管擴張、充血性心力衰竭患者。根據隨機數字表將68例COPD穩定期患者隨機分為觀察組和對照組。兩組性別、年齡、病程和COPD分級等相類似，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較

1.2治療方法

觀察組予以吸入噻托溴銨（江蘇正大天晴藥業有限公司，規格：8 μg×10粒，批號100123）1粒/次，1次/d，連用12周。對照組予以口服茶堿緩釋片，0.1g/次，2次/d，連用12周。觀察兩組治療前后血清MMP-9和TIMP-1和MMP-9/TIMP-1比值變化。

1.3 觀察指標

取靜脈血3～5 mL，3000 r/min離心分離出血清，-80 ℃凍存。采用酶聯免疫吸附法（試劑盒購買自上海朗卡生物科技有限公司）測定MMP-9和TIMP-1水平，并計算MMP-9/TIMP-1比值。

1.4 統計學處理

采用SPSS17.0分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。

2 結果

兩組患者治療前血清MMP-9、TIMP-1和MMP-9/TIMP-1比值比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療12周后，兩組血清MMP-9、TIMP-1和MMP-9/TIMP-1比值均明顯下降（t=3.64、2.94、2.84；2.48、2.27、2.30，P<0.01或P<0.05），且觀察組下降值比對照組更明顯（t=2.45、2.27、2.25，P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清MMP-9、TIMP-1和MMP-9/TIMP-1比值的變化（x±s）

注：與同組治療前相比，*P<0.05，**P<0.01；與對照組治療后比較，▲P<0.05

3討論

近年來蛋白酶/抗蛋白酶失衡學說在COPD發病中作用越來越受到臨床的關注，其中MMP-9/TIMP-1比值失衡在COPD發病機制中起重要作用[5-7]。MMP-9是一種鋅、鈣離子依賴性蛋白酶，主要通過降解氣道壁細胞外基質，引起上皮細胞基底膜的損傷，破壞肺泡結構，促使炎癥細胞在靶器官的聚集及活化，加重氣道壁炎性反應，并引起肺泡腔擴大，參與氣道重構過程[8，9]。TIMP-1是MMP-9的特異性抑制因子，對MMP-9的活性起明顯的抑制作用，有利于成纖維細胞分裂增生和膠原的大量合成，促進細胞外基質在氣道壁的大量沉積，起到修復氣道基底膜作用[10，11]。因此，MMP-9和TIMP-1水平失調，尤其是MMP-9/TIMP-1比值上升可加重氣道局部炎癥反應及氣道重塑，參與COPD形成和發展過程。因此，調節MMP-9/TIMP-1比值失衡、抑制氣道重塑可為COPD治療提供新思路[12，13]。

噻托溴銨是一種長效抗膽堿能藥物，高選擇性作用于膽堿能M1和M3受體，從而抑制乙酰膽堿的釋放，具有強大及持久的支氣管擴張作用，對M2受體選擇性較低，可避免唾液分泌、瞳孔散大等不良作用，安全性較好[14]。李莉芳等[15]通過研究發現噻托溴銨對COPD大鼠肺中MMP-9蛋白有抑制作用，影響細胞外基質的合成和降解，從而抑制COPD氣道重塑進展，達到治療及改善COPD的作用。本研究結果顯示治療12周后，觀察組血清MMP-9、TIMP-1和MMP-9/TIMP-1比值下降值比對照組更明顯。表明噻托溴銨吸入治療COPD穩定期作用機制可能與其能調節血漿MMP-9和TIMP-1水平，糾正MMP-9/TIMP-1比值失衡。我們推測噻托溴銨可能通過降低血漿MMP-9和TIMP-1水平，尤其是MMP-9/TIMP-1比值，使氣道壁細胞外基質降解速度明顯慢于修復，引起上皮細胞基底膜的修復，促進成纖維細胞分裂增生和膠原的大量合成，使其在氣道壁的大量沉積，抑制氣道慢性炎癥及重塑過程。

總之，噻托溴銨吸入治療COPD穩定期的作用機制可能與其能調節血漿MMP-9和TIMP-1水平、糾正MMP-9/TIMP-1比值失衡、抑制氣道慢性炎癥及重塑過程密切相關。

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（收稿日期：2013-10-11）