B-Raf激酶抑制劑及其耐藥機制的研究進展

張帆，陸濤，唐偉方

(中國藥科大學理學院，江蘇 南京 211198）

B-Raf激酶抑制劑及其耐藥機制的研究進展

張帆，陸濤，唐偉方*

(中國藥科大學理學院，江蘇 南京 211198）

Raf-MEK-ERK信號轉導通路是調控細胞生長、分化和增殖最重要的通路之一。在該通路中，Raf的突變會導致腫瘤的發生，尤其是B-Raf，其在腫瘤中的突變率較高，是目前抗腫瘤藥物研究的重要靶標之一。綜述多種常見的B-Raf激酶抑制劑及其相關耐藥機制的研究進展。

B-Raf激酶抑制劑；抗腫瘤活性；耐藥機制

Raf是Raf/MEK/ERK信號通路中的重要組成部分。這一通路是促絲裂原蛋白激酶（MAPK）通路中的一種，其將胞外信號如生長因子、細胞因子和激素等傳遞入細胞核，引起相關基因的轉錄，從而調控細胞的生長、增殖、分化和凋亡[1-2]。Raf家族由3個亞型構成：A-Raf、B-Raf和C-Raf （即Raf-1）。其中，B-Raf在人類腫瘤中起著重要作用，在多種人類腫瘤中均發現了突變的B-Raf，其在黑色素瘤中的突變率為66%，甲狀腺癌中為36%，卵巢癌中為20%，結直腸癌中為10%[3-4]。B-Raf絕大部分突變形式為B-RafV600E，即該酶激活片段600位的纈氨酸被谷氨酸所取代，這種突變可致酶活性提高約500倍，可持續激活下游的信號級聯效應器MEK和ERK，導致這條信號通路的持續激活，對腫瘤的發生、生長增殖和侵襲轉移至關重要[5]，現已成為抗黑色素瘤等突變腫瘤的有效作用靶標之一。由此，眾多醫藥公司相繼開發了多種B-Raf激酶抑制劑（見表1）。根據抑制劑與激酶作用的不同方式，可將B-Raf激酶抑制劑分為Ⅰ型和Ⅱ型兩類。Ⅱ型抑制劑優先與激酶的非活性構象結合，如索……