VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑研究進展

葉炎釗, 施志浩, 陸濤

(中國藥科大學理學院, 江蘇 南京211198)

·綜述與專論· REVIEW AND MONOGRAPH

VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑研究進展

葉炎釗, 施志浩, 陸濤*

(中國藥科大學理學院, 江蘇 南京211198)

血管內皮生長因子受體是一種可誘導血管生成的受體型酪氨酸激酶, 臨床研究發現該激酶在腫瘤組織中過度表達。以抑制血管內皮生長因子受體為基礎的抗血管生成療法已成為癌癥治療的新策略, 小分子血管內皮生長因子受體-2抑制劑的設計和合成獲得了廣泛關注。對近5年內血管內皮生長因子受體-2抑制劑的研究進展進行了綜述。

抗腫瘤；血管生成抑制劑；VEGFR-2；酪氨酸激酶抑制劑

研究顯示：VEGFR-2活性腔主要由疏水腔組成, 與配體結合相關的主要有4個子區域：Ⅰ區為與絞鏈區毗鄰的1個扁平的疏水腔, 由Val846、Ala864、Val897、Val914、Phe916、Leu1033的疏水性側鏈組成（陳軍, 化學學報, 2007年）。其中包含2個關鍵的氫鍵作用位點：Glu915的C=O作為氫鍵受體, Cys917 的NH作為氫鍵供

血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是目前發現的作用最強、特異性最高的促血管生成因子。VEGF在脈管生成、血管形成和血管遷移過程中起重要調節作用, 并在多種惡性腫瘤中過度表達, 與腫瘤的生長、轉移、預后關系密切。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及胎盤生長因子(PIGF)。

VEGFR是一類酪氨酸激酶跨膜糖蛋白, 它由7個Ig結構域組成的胞外區、一個跨膜結構區和胞質內酪氨酸激酶結構區組成。VEGFR主要包括VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)、VEGFR-3(Flt-4) 這3種受體,體。Ⅱ區是由Ile886、Leu887、Ile890、Val896、Val897、Leu1017、Ile1042的疏水性側鏈組成的一個較大的疏水腔。Ⅰ區和Ⅱ區之間有1個由Lys866、Glu883的側鏈和Asp1044骨架上的羰基氧形成的重要的極性區域。……