不同藥物治療多囊卵巢綜合征的療效分析

楊軍

不同藥物治療多囊卵巢綜合征的療效分析

楊軍①

目的：分析比較達英-35﹑媽富隆﹑地屈孕酮﹑黃體酮﹑二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的臨床療效。方法：將100例多囊卵巢綜合征患者按照治療方式不同分為達英-35組﹑媽富隆組﹑地屈孕酮組﹑黃體酮組﹑二甲雙胍組各20例，在用藥3個月后測定各組的血LH﹑睪酮水平并比較。結果：達英-35組﹑媽富隆組﹑地屈孕酮組﹑黃體酮組的血LH均明顯下降（P＜0.05），且達英-35組﹑黃體酮組的效果明顯優于媽富隆組﹑地屈孕酮組（P＜0.05）。達英-35組﹑媽富隆組﹑二甲雙胍組的血睪酮水平均明顯下降（P＜0.05），且達英-35組明顯優于二甲雙胍組，二甲雙胍組明顯優于媽富隆組（P＜0.05）。結論：達英-35治療多囊卵巢綜合征效果明顯，藥物的聯合治療效果更好。

多囊卵巢綜合征； 達英-35； 媽富隆； 地屈孕酮； 黃體酮； 二甲雙胍

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種最常見的婦科內分泌疾病，在全體婦女中，PCOS的人群發病率為1%～4%，在育齡婦女群體中發病率達5%～10%，隨機超聲掃描普查為22%，是引起不孕的重要原因之一[1-3]。該疾病以雄激素過高的臨床或生化表現﹑持續無排卵﹑卵巢多囊樣改變為特征。其重要的內分泌特征是黃體生成素（luteotropic hormone，LH）升高﹑雄激素睪酮（testosterone，T）升高[4]。升高的LH﹑雄激素互為因果，互相促進，推動著疾病的發展，加重著雄激素過多﹑持續無排卵的惡性循環，最終導致月經稀發﹑不孕等臨床表現。因此降低LH﹑血雄激素水平，打破惡性循環就成了PCOS治療中的重要一環，目前常用的藥物有達英-35﹑媽富隆﹑地屈孕酮﹑黃體酮﹑二甲雙胍，本研究對這些藥物治療PCOS的療效進行分析﹑評價，以期在PCOS的治療中找到更合適的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月-2014年1月在本院門診就診的100例育齡PCOS不孕患者，按照隨機數字表法將其分為達英-35組﹑媽富隆組﹑地屈孕酮組﹑黃體酮組﹑二甲雙胍組各20例，各組平均年齡分別為（25±2.5）歲﹑（23±3.2）歲﹑（24±2.6）歲﹑（25±2.4）歲﹑（27±1.8）歲。

1.2 診斷標準及排除標準 PCOS患者診斷標準采用2003年歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫學學會的鹿特丹專家會議推薦的標準[5-6]：（1）稀發排卵或無排卵；（2）高雄激素的臨床表現和/或高雄激素血癥；（3）超聲表現為多囊卵巢（一側或雙側卵巢有12個以上直徑為2～9 mm的卵泡）。（4）上述3條中符合2條者診斷為PCOS。同時并排除其他高雄激素血癥，并除外甲狀腺﹑腎上腺疾病，無高血壓﹑糖尿病等合并癥及并發癥，至少3個月未用過任何激素類藥物。

1.3 方法

1.3.1 達英-35與媽富隆組 患者于月經來潮或撤藥性出血第2～5天開始服用達英-35或媽富隆，1片/次，1次/d，連續治療21 d，共3個周期。

1.3.2 地屈孕酮與黃體酮組 患者于月經來潮或撤藥性出血第16～25天加用地屈孕酮或黃體酮，共3個周期。1.3.3 二甲雙胍組 患者服用二甲雙胍500 mg/次，口服，3次/d，連續治療3個周期。

1.4 觀察指標 患者在治療前后于月經周期第2～4天或閉經患者B超檢查沒有優勢卵泡時早8時抽空腹靜脈血，應用化學發光法檢測黃體生成素（luteotropic hormone，LH）﹑促卵泡激素（follicle stimulating hormone，FSH）﹑雌二醇（estradiol，E2）和睪酮（testosterone，T），記錄治療前后血LH﹑T值，分析比較。

1.5 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（±s）表示，數據符合正態分布的均數比較采用t檢驗和方差分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組治療前后血LH變化的比較 各組經不同藥物治療后LH值普遍有所降低，經統計分析可以得出，達英-35組﹑媽富隆組﹑地屈孕酮組﹑黃體酮組的血LH均明顯下降（P＜0.05），但二甲雙胍的血LH降低效果不明顯（P＞0.05）；進一步對達英-35﹑媽富隆﹑地屈孕酮﹑黃體酮降低LH的程度進行方差分析得出，通過（治療前LH-治療后LH）可得，達英-35為（8.3±2.4）mIu/mL，媽富隆為（5.2±1.8）mIu/mL，地屈孕酮為（5.0±1.6）mIu/mL，黃體酮為（8.4±3.2）mIu/mL，它們降低LH的療效并不完全相同（P＜0.05），進一步兩兩比較得出，達英-35與黃體酮降低LH的療效相似均明顯優于媽富隆和地屈孕酮（P＜0.05），見表1。

表1 各組治療前后血LH變化的比較（±s） mIu/mL

表1 各組治療前后血LH變化的比較（±s） mIu/mL

組別 治療前 治療后 P值達英-35（n=20） 16.5±4.8 7.6±2.4 ＜0.05媽富隆（n=20） 16.1±5.0 10.5±3.6 ＜0.05地屈孕酮（n=20） 16.4±4.6 11.4±2.8 ＜0.05黃體酮（n=20） 16.0±4.7 7.0±2.8 ＜0.05二甲雙胍（n=20） 15.9±5.0 15.5±4.8 ＞0.05

2.2 各組治療前后血睪酮T變化的比較 各組經不同藥物治療后T值亦有所降低，經統計分析可以得出達英-35組﹑媽富隆組﹑二甲雙胍組的血睪酮水平均明顯下降（P＜0.05），但地屈孕酮﹑黃體酮降低T的效果不明顯（P＞0.05）；進一步對達英-35﹑媽富隆﹑二甲雙胍降低T的程度進行方差分析，通過（治療前T-治療后T）得出，達英-35為（0.8±0.5）ng/mL，媽富隆為（0.4±0.3）ng/mL，二甲雙胍為（0.6±0.4）ng/mL，它們降低T的療效并不完全相同（P＜0.05），進一步兩兩比較得出，達英-35明顯優于媽富隆，而媽富隆明顯優于二甲雙胍（P＜0.05），見表2。

表2 各組治療前后血睪酮T變化的比較（±s） ng/mL

表2 各組治療前后血睪酮T變化的比較（±s） ng/mL

3 討論

多囊卵巢綜合征的病因尚未完全明了，普遍認為由于垂體對促性腺激素釋放激素敏感性增高，分泌過量LH，刺激卵巢間質﹑卵泡膜細胞產生過量雄激素。循環中97%～99%的雄激素與性激素結合球蛋白（SHBG）結合，少量（＜2%）呈游離狀態，其代謝清除率受SHBG結合力影響。與SHBG結合的雄激素不參加外周組織代謝轉化。在PCOS中，雄激素生成增多，而SHBG減少，游離雄激素增多，活性增強，高雄激素血癥使卵巢顆粒細胞早期黃素化而閉鎖，抑制卵泡發育和成熟，并且使卵巢包膜纖維化和包膜增厚[7]。但小卵泡仍能分泌一定量的雌二醇，加上雄激素在外周芳香化酶作用下轉化為雌酮。持續分泌的雌酮和雌二醇對下丘腦和垂體LH分泌呈正反饋和對FSH分泌的負反饋抑制，使LH持續高水平，無LH峰出現，故無排卵。高LH又刺激卵巢分泌雄激素，從而形成高LH，高雄激素，無排卵的惡性循環。與此相關的臨床表現為月經稀發﹑不孕，還有多毛﹑痤瘡﹑肥胖﹑黑棘皮征等。而且由于長期無排卵，PCOS患者子宮內膜受到雌激素期單一作用而無孕激素對抗，較易發生子宮內膜增生過長，引起功能失調性子宮出血，甚至有患者在數年后發展為子宮內膜癌。因此PCOS應及時治療，治療的關鍵是打斷惡性循環，重點是降低高LH﹑高雄激素血癥。

絕經前卵巢分泌的雄激素占總量的25%，抑制卵巢產生雄激素是治療卵巢性高雄激素血癥的最主要方法。口服避孕藥（oral contraceptive，OC）是首選治療。OC為雌孕激素聯合制劑，雌激素孕激素協同抑制LH 和FSH的分泌，同時抑制月經中期促性腺激素峰，從而使卵巢睪酮（T）﹑雄烯二酮（A）的分泌減少。OC中的炔雌醇（EE）能促進肝臟產生SHBG水平使血清游離睪酮（FT）﹑A下降。此外，孕激素還能抑制皮膚5α還原酶活性，抑制雙氫睪酮（DHT）結合到雄激素受體上，提高T和DHT的代謝清除率。同時OC還可直接作用于子宮內膜，阻止子宮內膜增生過長病變和調整月經周期[8]。

從本研究結果可以看出，達英-35無論是在降低LH還是雄激素水平都有顯著的效果。達英-35是第3代口服避孕藥，每片含醋酸環丙孕酮（CPA）2 mg和炔雌醇0.035 mg。除具有一般OC的作用外，CPA為雄激素拮抗劑，可抑制雄激素合成限速酶細胞色素P45017α-羥化酶的活性，減少雄激素合成；并在靶器官與雄激素競爭結合受體，阻斷雄激素的外周作用，還可以促使睪酮向雙氫睪酮轉化減少[9-10]。通過抑制下丘腦﹑垂體分泌LH，抑制卵泡膜細胞高雄激素生成，恢復下丘腦垂體-卵巢軸的正常功能[11]。同時雄激素水平降低還可增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，改善月經失調，增強了促排卵作用，恢復正常排卵，提高受精率[12]。加上炔雌醇升高性激素結合球蛋白（SHBG）降低游離睪酮水平的作用，所以使達英-35在療效上有更突出的表現[13]。

媽富隆也是口服避孕藥，每片含去氧孕烯0.15 mg和炔雌醇0.03 mg，與達英-35的成分差別在于孕激素是去氧孕烯，從研究結果可以看出，去氧孕烯的降低LH和雄激素的作用要弱于醋酸環丙孕酮﹑黃體酮。因此在使用時可以和另外的藥物合用，比如二甲雙胍以增強療效，達到最佳效果。

眾所周知，大劑量OC有增加胰島素抵抗的副作用，但研究表明低劑量OC對胰島素和葡萄糖影響很小，臨床使用是安全的。因此建議在治療時OC與雙胍類藥物等胰島素增敏劑合用，效果會更好。

孕激素后半周期療法不僅可使患者定期出現撤退性出血，子宮內膜受到孕激素作用而得到保護，而且有研究顯示，單純孕激素療法對黃體生成素的過高分泌同樣有抑制作用，應用一段時間后有可能使患者恢復排卵。本研究結果顯示，黃體酮可顯著降低LH，療效與達英-35類似，但需肌肉注射，引起患者疼痛，依從性較差；另外降低雄激素的療效不明顯，往往不作為首選和單獨使用，使用時建議與別的有降低T的藥物合用。

50%PCOS患者存在不同程度的胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥。過量胰島素作用于垂體的胰島素受體，可增加LH釋放并促進雄激素的分泌，且可通過抑制肝臟性激素結合球蛋白合成，使游離睪酮增加。二甲雙胍是雙胍類口服降糖藥，可以增強全身胰島素的敏感性，可增加肌肉周圍組織對胰島素的敏感性，促進外周組織葡萄糖的攝取和利用，并同時抑制肝臟葡萄糖產生，抑制肝糖原的輸出，降低腸道葡萄糖吸收從而降低血糖。另一方面，它可以在受體后水平提高外周組織對胰島素的敏感性， 使餐后胰島素分泌減少， 減輕高胰島素血癥，從而改善胰島素抵抗，并由此減少垂體LH的釋放，減少雄激素的分泌。可見，二甲雙胍是通過降低胰島素和雄激素水平，阻斷了體內內分泌紊亂的惡性循環，起到治療PCOS的作用。有研究認為，如PCOS患者對克氯米芬促排卵的反應不佳，加用二甲雙胍可能取得良好的療效[14]。另外由于胰島素抵抗是PCOS的重要發病特征，而PCOS是性別特異性的代謝綜合征類型，常伴有糖耐量異常，10%患者40多歲時伴有2型糖尿病﹑三酰甘油及低密度脂蛋白膽固醇增高﹑高密度脂蛋白膽固醇降低。因此PCOS是糖尿病和代謝綜合征與心血管事件的高危因素[15]。二甲雙胍通過降低血糖，降低血中纖溶酶原激活劑抑制劑（PAI21）﹑游離脂肪酸和甘油三酯的水平，增加機體溶血栓的能力，抗動脈硬化，從而預防和延緩PCOS對心血管的不利影響[8]。從本研究結果可看出，二甲雙胍改善高LH作用不明顯，這一點與已有的一些研究結果不相符，這可能與樣本量﹑樣本差異有關，將在今后的研究中作進一步探索，而其降低高雄激素血癥的作用也不如達英-35﹑媽富隆等藥物顯著，因此較少單獨使用。由于它同時具有的良好的胰島素增敏﹑調節糖脂代謝作用，往往和其他藥物聯合使用以達到降LH﹑降T，改善胰島素抵抗等內分泌紊亂的最佳治療效果。

從本研究可以得出，在PCOS的治療中，不同的藥物都有各自的特點，達英-35在降低LH和T方面療效顯著；媽富隆次之；黃體酮有著類似達英-35的降低LH作用，但降低T的作用不明顯；二甲雙胍雖然降LH﹑T的作用稍遜色，但在胰島素抵抗，糖脂代謝方面有自己的優勢，在治療時根據患者的特點將藥物適當的搭配進行聯合治療可能取得更好的療效。

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Curative Effect Analysis of Different Drugs in the Treatment of Polycystic Ovary Syndrome

/YANG Jun.// Medical Innovation of China，2014，11（16）：035-038

Objective：To analyze and compare the clinical efficacy of Diane-35，Marvelon，Dydrogesterone，Progesterone，Metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome.Method：According to the different ways of treatment，100 patients with polycystic ovary syndrome were randomly divided into the Diane-35 group，the Marvelon group，the Dydrogesterone group，the Progesterone group，the Metformin group，20 cases in each group.Serum LH and serum testosterone of all the groups were measured and compared after 3 months of treatment.Result：After the treatment，serum LH of the Diane-35 group，the Marvelon group，the Dydrogesterone group，the Progesterone group were significantly decreased（P＜0.05），and the effects of the Diane-35 group，Progesterone group were significantly better than the Marvelon group and Dydrogesterone group（P＜0.05）.The level of serum testosterone of the Diane-35 group，the Marvelon group and the Metformin group were significantly decreased（P＜0.05），and the Diane-35 group was significantly better than the Metformin group，the Metformin group was significantly better than the Marvelon group （P＜0.05）.Conclusion：The Diane-35 treatment of polycystic ovary syndrome（PCOS） patients with obvious effect，and drug combination maybe get better curative effect.

Polycystic ovary syndrome； Diane-35； Marvelon； Dydrogesterone； Progesterone；Metformin

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.16.011

2014-04-08） （本文編輯：歐麗）

①廣東省汕頭市中心醫院 廣東 汕頭 515031

楊軍

First-author’s address： The Central Hospital of Shantou City，Shantou 515031，China