糖原合酶激酶3信號通路的細胞保護作用機制

朱江蘭(綜述)，石 蓓(審校)

(遵義醫學院附屬醫院心血管內科,貴州 遵義 563003)

糖尿病主要以小血管損傷引起器官功能障礙，因此修復血管內皮、抑制血管損傷是治療的主要手段。缺血性視網膜病變的發病機制為新生血管的異常增殖，故抑制異常血管新生、修復血管結構及功能可治療該疾病。腫瘤是一種組織、細胞異常大量增生的疾病，促進異常增生組織、細胞的凋亡是主要的治療措施。目前對于這些疾病所涉及的信號機制不是很清楚，在臨床治療上沒有很大的突破。糖原合酶激酶3(glycogen synthase kinase 3,GSK-3)是一個功能強大的信號調節劑，可使40多種蛋白底物磷酸化，在多種不同的信號通路中都發揮調節作用。因此可能與這些疾病的發生、發展緊密相關。

1 GSK-3

1980年，Embi等[1]在兔骨骼肌上發現了GSK-3，它是一種多功能的蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)。GSK-3是多種信號通路的交匯點，可調節細胞凋亡及存活、細胞周期循環以及細胞遷移等[2]。GSK-3調節異常與多種疾病相關，如糖尿病、缺血性視網膜病、心肌肥厚及腫瘤等。GSK-3有兩種亞型，即α(相對分子質量為51×103)和 β(相對分子質量為47×103)，由不同的基因編碼，在它們的激酶域有98%的同源序列，而在第76位末端殘基只有36%同源序列。

1.1GSK-3的作用 GSK-3是Akt的主要下游之一，Akt的活化使GSK-3發生磷酸化，負性調節其活性。GSK-3α在絲氨酸(Serine，Ser)21處發生磷酸化，而GSK-3β在Ser9處發生磷酸化[3]。

敲除GSK-3α基因后，通過增加糖耐受及胰島素的敏感性，可降低脂肪堆積以及促進糖原在肝臟的儲存[4]。組織特異性地敲除GSK-3β基因可促進胰島素引起的肌肉組織中糖原合酶活化及糖原儲存，但這種作用并不表現在肝臟組織中[5]。……