p53、PUMA、MCL-1對于凋亡途徑的調控

師迎旭(綜述)，蘇秀蘭(審校)

(內蒙古醫科大學附屬醫院臨床醫學研究中心，呼和浩特 010050)

自1979年以來，p53被證實主要在維護基因組的穩定性和調節細胞凋亡中發揮重要作用。目前，p53在其他方面的作用也逐步被發現[1]。激活的p53可以抑制細胞轉化、誘導細胞生長停滯、細胞凋亡、DNA修復和分化受損。已經發現的p53靶基因超過16個，但目前仍不清楚哪一個是起決定作用的。p53能激活多條信號途徑參與調節細胞凋亡：Fas、PIDD、DR5；Bax、Noxa、p53基因上調凋亡調控因子(the p53 upregulated modulator of apoptosis，PUMA)、p53AIP；PIGs；Soctin、PERP、PAG608、Siah；IGF-BP3。關于p53基因如何抑制腫瘤的發展仍是研究的熱點。

1 p53的凋亡通路

腫瘤抑制基因p53和原癌基因Bcl-2是p53凋亡通路中兩個最早被確定的基因。經研究發現，這兩種基因和蛋白之間具有很強的遺傳和生理關系。越來越多的報道顯示，p53主要通過與Bcl-2家族蛋白相互作用發揮促凋亡與抗凋亡的功能[2]。Bcl-2最初是在非霍奇金濾泡狀B細胞淋巴瘤中分離并命名的。Bcl-2家族成員具有較高的同源性，具有一個或多個Bcl-2的同源性(Bcl-2 homology，BH)結構域(BH1、BH2、BH3、BH4)，可以形成異二聚體。根據作用其可分為兩類：①抗凋亡作用，如Bcl-2、Bcl-xL、髓細胞白血病基因1(myeloid cell leukemia-1，MCL-1)、Bcl-w、秀麗線蟲基因9等；②促凋亡成員，如Bax、Bak、PUMA、Noxa、Bim、Bcl-xs、Bad、Bik、Bid等。抗凋亡和促凋亡家族蛋白之間平衡的改變決定了細胞是否進入凋亡過程。

促凋亡的Bcl-2蛋白家族成員共同含有BH3結構域(BH3-only)，能夠編碼Bid。接受凋亡信號后，Bid與Bcl-2家族蛋白Bax和Bak相互作用，使Bax蛋白嵌入到線粒體外膜中，增強線粒體外膜的通透性，導致釋放細胞色素C和其他促凋亡因子,如第二線粒體衍生的胱天蛋白酶(caspase)激活劑/低等電點凋亡抑制蛋白直接結合蛋白的釋放[3]。……