阿爾茨海默病和輕度認知障礙患者視網膜纖維層和黃斑異常的研究

郜麗妍，李曉紅，劉 穎，陳婭萍，劉 萍

阿爾茨海默病(AD)是癡呆中最常見的一種，它是以進行性認知減退為主要特點，特別是記憶障礙和執行功能的下降。但是直到目前為止，AD 的早期有效診斷仍是沒有攻克的難題。

在一項AD 大鼠試驗中，研究人員發現其視網膜中(特別是神經節細胞RGCs)存在Aβ 沉積［1］。也有一項尸檢結果［2］顯示MCI 和AD 患者在視覺相關皮質區有密集的神經原纖維纏結和老年斑。目前，越來越多的證據證明無論是前視路還是后視路的改變都有可能是造成AD 患者視覺癥狀的原因。在1993 年Swanson［3］等人首次通過光學相干斷層顯像儀(OCT)活體觀察到了眼底形態異常，8 y 后，Parisi 和他的團隊［4］將這項無創的儀器用于神經病學研究領域，借此對17 例AD 患者及14 例正常對照者的眼底進行觀察，發現AD 組的視網膜纖維層(RNFL)厚度較對照組明顯變薄。Marziani 等人［5］在2009 年的試驗也得到了相似的結果，也有學者觀察分析了AD 患者的眼底照片發現其視網膜纖維層存在分散型或是楔形缺失［6］。盡管目前這些結果仍然存在爭論，但是越來越多的證據支持這樣一個假說:“眼睛”有望成為早期診斷AD 的“新標志物”。

輕度認知障礙(MCI)被認為是AD 的早期階段，明確診斷的MCI 患者會有超過一半最終進展為AD。鑒于此，有這樣一個問題擺在我們面前:MCI患者的視網膜也存在和AD 患者一樣的病理改變嗎?Paquet 等人［7］于2007 年首次通過OCT 觀察了MCI 患者的眼底，發現與對照組相比，前者的RNFL厚度有意義地變薄。

本研究旨在通過OCT 觀察來對比AD、MCI 與正常對照組視乳頭周圍RNFL 厚度及黃斑是否存在改變及探討其改變是否有臨床意義。

1 材料與方法

1.1 研究對象 本試驗共73 例研究對象，包括AD 組25 人(男/女:11/14)，MCI 組26 人(男/女:16/10)，正常對照組20 人(男/女:14/6)。AD及MCI 組患者均來自大連市友誼醫院2011 年12 月～2012 年12 月神經內科門診及住院患者。年齡匹配對照組選自同一醫院其它科室及體檢患者。本研究遵守赫爾辛基宣言，在取得研究對象或其一級親屬的知情同意書后才準予入組。

AD 組診斷符合《美國國立神經病語言障礙卒中研究所和阿爾茨海默病及相關疾病學會》(NINCDS-ADRDA)［8］和《美國精神障礙診斷統計手冊》(DSM IV)［9］中“很可能AD”診斷標準及由其發展而來的AD 科研標準。

MCI 的診斷符合Petersen 診斷標準［10］。存在以下情況者將排除:(1)有其它類型癡呆、精神病史及陽性家族史、焦慮癥、抑郁癥、帕金森病、多發性硬化及其它神經科疾病;(2)有青光眼或高眼壓、瞳孔＜2 mm、視網膜脫離、影響眼底觀察的白內障、視神經病、視網膜血管病、眼外傷、高度近視(＞600°)、年齡相關黃斑變性及其它黃斑疾病;(3)有酗酒史、一氧化碳中毒史、甲狀腺功能低下、嚴重慢性疾病及其它內科疾病。

1.2 神經系統查體及眼科檢查 所有入組人員均接受嚴格內科、神經科查體及眼科檢查，同時還進行相關實驗室檢查、神經影像學檢查及精神心理檢查以協助排除診斷。檢查醫生在檢查前了解檢查者的診斷結果。完整的眼科檢查包括視力、眼壓、裂隙燈檢查、眼底鏡檢查等。所有患者均進行MMSE及哈密爾頓焦慮和抑郁量表檢查。

1.3 OCT 檢查 所有入組者均進行OCT(Cirrus HD-OCT，4000，Carl Zeiss Meditec，Inc)檢查(雙眼)，均由同一經驗豐富眼科醫生完成?；颊呷∽?，下頜置于頜架，內注視。我們選取視盤200×200 掃描模式和黃斑512×128 模式獲取黃斑容積、厚度等相關參數(掃描信號強度＞6)。

1.4 數據分析 數據采用SPSS 17.0 軟件進行統計學分析。以均值±標準差(±s)描述統計數據，以P＜0.05 作為差異有統計學意義。計數資料以例數描述，其組間比較采用卡方檢驗。對組間計量資料分析(RNFL 厚度、黃斑容積)采用配對單因素方差分析，性別采用秩和檢驗。

2 結果

由于患者配合度的不同，最終來自AD 組40 只眼睛、MCI 組50 只眼睛及對照組38 只眼睛的數據位有效可信數據。各組在年齡、性別、受教育年限、眼壓、伴隨疾病等方面不存在差異性(P＞0.05)。

2.1 RNFL 厚度 AD 組的RNFL 平均及各個象限RNFL 厚度較對照組均減小，除鼻側象限、12:00、2:00、3:00、4:00 以外均達到統計學意義。AD 組RNFL 厚度較MCI 組變薄，差異達到具有統計學意義的標準(P＜0.05):平均厚度、下象限、5:00、6:00、10:00 和11:00。MCI 患者的RNFL 厚度在上象限、顳側象限及8:00、10:00、11:00 明顯變薄且有統計學意義(見表1)。

2.2 黃斑 AD 組黃斑容積、黃斑平均厚度、內下象限厚度、外上象限厚度與對照組相比有統計意義的減小(P＜0.05)。AD 組與MCI 組及MCI 組與對照組之間的差異無統計學意義(見表2)。

表1 AD 組、MCI 組和對照組RNFL 數據對比

表2 AD 組、MCI 組和對照組黃斑數據對比

3 討論

正常情況下，RNFL 厚度曲線表現為“雙峰”形態，在上象限和下象限較厚，鼻側象限和顳側象限較薄，在本研究中，AD 患者的RNFL 厚度曲線失去這種雙峰特性，且在上下象限較對照組明顯變薄。

在本研究中，與對照組相比，AD 組的RNFL 上象限及下象限厚度有統計學意義的變薄，對于這一點已有多篇報道予以證實［11～13］。需要指出的是，在本研究中12:00 雖歸屬第一象限，但這一位點的變薄卻未達到統計學意義。既往研究較少對12 位點分別分析，因此這一結果仍需今后大樣本研究進一步證實。我們的統計結果顯示AD 組顳側象限RNFL 厚度變薄。與對照組相比這種改變有統計學意義，即P＜0.05，這與Parisi［14，15］等人得到了相似的結果。MCI 可以認為是AD 的臨床前期，本研究將其單獨列為一組進行了研究。Paquet［7］等人第一次將MCI 作為一組進行OCT 測量，結果顯示與對照組相比其RNFL 厚度有統計意義的變薄，且MCI 組與中重度AD 組之間的差異也具有統計學意義。Kesler［16］等人于2011 年的進行的一項大樣本對照研究指出與對照組相比，MCI 組的RNFL 厚度變薄在下象限最明顯，且有統計學意義，但在其與AD 組的對比中卻未得到有統計學意義的結果。在本研究中，首次對MCI 組進行四象限分析同時也進行鐘表位點分析，得到結論是:與MCI 相比，AD 造成的RNFL 改變主要表現在下象限，但有統計學意義的位點改變較分散(5:00、6:00、10:00 和11:00);與對照組相比時，MCI 患者的RNFL 厚度在上象限、顳側象限及8:00、10:00、11:00 明顯變薄且有統計學意義。通過OCT 檢查，既能做到“治未病”-篩選出MCI 并積極治療，又能防止“矯枉過正”-過分將正常記憶減退的老人歸為MCI 或是癡呆從而接受無謂的治療。AD 患者的黃斑改變近些年來受到越來越多的關注。Iseri［17］及其團隊指出AD 患者黃斑容積的減小較對照組有統計學意義。在AD 與對照組的對比中，本研究也得到了同樣的結論(P＜0.05)，并且首次評價了MCI 患者的黃斑改變，雖然尚未達到有統計學意義，但其容積絕對值較對照組減小。既往研究對黃斑厚度報道極少且無詳細分析，本研究首次對AD及MCI 的黃斑厚度進行統計，結果顯示AD 組的黃斑平均厚度、內下象限厚度、外上象限厚度與對照組相比有統計意義的減小。自然規律中結構與功能的一致性在視網膜中也不應例外，通過OCT 觀察到的是視網膜的結構改變，多項研究結果顯示OCT 測量的RNFL 厚度變薄，且這種形態學改變與圖形視網膜電圖(PERG)顯示的視網膜節細胞功缺失相一致［4］。這種功能與結構異常的一致性更加肯定了RNFL 變薄在AD、MCI 輔助診斷中意義。

在本研究中AD 和MCI 患者出現視神經視網膜退行性變，表現為視網膜纖維層厚度平均值及不同位點選擇性的變薄和黃斑容積的改變，OCT 有望成為新的AD 早期診斷手段。

［1］Ning A，Cui JZ，To E，et al.Amyloid beta deposits lead to retinal degeneration in a mouse model of Alzheimer disease［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2008，49:5136－5143.

［2］McKee A，Au R，Cabral H，et al.Visual association pathology in pre-clinical Alzheimer disease［J］.J Neuropathol Exp Neurol，2006，65:621－630.

［3］Swanson EA，Izatt JA，Hee MR，et al.In vivo retinal imaging by optical coherence tomography［J］.Optics Letters，1993，18(21):1864－1869.

［4］Parisi V，Restuccia R，Fattapposta F，et al.Morphological and functional retinal impairment in Alzheimer’s disease patients［J］.Clin Neurophysiol，2001，112:1860－1867.

［5］Marziani E，Ramolfo P，Mariani C，et al.Evaluation of retinal nerve fiber layer and ganglion layer cells thickness as biologic marker of Alzheimer’s disease［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2009，50:1096.

［6］Lu Y，Li Z，Zhang XQ，et al.Retinal nerve fiber layer structure abnormalities in early Alzheimer’s disease:Evidence in optical coherence tomography［J］.Neuroscience Letters，2010，480:69－72.

［7］Paquet C，Boissonnot M，Roger F，et al.Abnormal retinal thickness in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease［J］.Neurosci Lett，2007，420:97－99.

［8］McKhann G，Drachman D，FolsteinM，et al.Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease:report of the NINCDS-ADRDA work group under the auspices of the Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s disease［J］.Neurology，1984，34:939－944.

［9］Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV).4th ed.Washington，DC:American Psychiatric Association;1994.38.

［10］Petersen RC，Stevens JC，Ganguli M，et al.Practice parameter:early detection of dementia:mild cognitive impairment(an evidence-based review).Report of the quality standards subcommittee of the American Academy of Neurology［J］.Neurology，2001，56:1133－1142.

［11］Berisha F，Feke A，Schepens C，et al.Retinal abnormalities in early Alzheimer’s disease［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2007，48:2285－2289.

［12］池 瀅，王蔭華，楊 柳.阿爾茨海默病視網膜神經纖維丟失的臨床觀察［J］.中華眼科雜志，2010，46(2):134－139.

［13］Kirbas S，Turkyilmaz K，Anlar O，et al.Retinal nerve fiber layer thickness in patients with Alzheimer disease［J］.J Neuro-Ophthalmol，2012，10:1－4.

［14］Parisi V.Correlation between morphological and functional retinal impairment in patients affected by ocular hypertension，glaucoma，demyelinating optic neuritis and Alzheimer’s disease［J］.Semin Ophthalmol，2003，18(2):50－57.

［15］鄧鈺蕾，陳 燕，陳生弟，等.輕度阿爾茨海默病患者視網膜形態改變的觀察［J］.診斷理論與實踐，2009，8(4):397－400.

［16］Kesler A，Vakhapova V，Korczyn AD.Retinal thickness in patients with mild cognitive impairment and Alzheimers’s disease［J］.Clin Neurol Neurosurg，2011，113(7):523－526.

［17］Iseri PK，Altinas O，Tokay T，et al.Relationship between cognitive impairment and retinal morphological and visual functional abnormalities in Alzheimer disease［J］.J Neuroophthalmol，2006，26:18－24.