癥狀性大腦中動脈狹窄程度與卒中再發(fā)的Meta 分析

蘭 晶，曹云鵬

大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)狹窄是急性卒中常見的血管損傷［1，2］。MCA 狹窄分為癥狀性和無癥狀性，癥狀性MCA 狹窄是指短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)或缺血性卒中的患者，癥狀表現(xiàn)及影像學表現(xiàn)定位在MCA 支配區(qū)域，且影像學顯示MCA 狹窄。癥狀性MCA 狹窄的卒中再發(fā)率較高，癥狀性MCA 狹窄程度與卒中再發(fā)是否相關既往有過多項研究，但研究結果爭議較大［2～9］。因為MCA 狹窄程度與卒中再發(fā)的相關性對癥狀性MCA 狹窄的二級預防有意義，所以本研究采用Meta 分析方法，評價癥狀性MCA 狹窄程度與卒中再發(fā)是否相關。

1 資料與方法

1.1 納入標準和排除標準 納入標準:(1)1970 年～2013 年國內外公開發(fā)表的有關癥狀性MCA 狹窄與卒中再發(fā)的研究文獻;(2)研究對象為TIA 或缺血性卒中的患者，且有TIA 或卒中的臨床表現(xiàn)或影像學證據;(3)入組患者均經影像學檢查(TCD、MRA 或CTA)證實有MCA 狹窄;(4)研究對MCA 狹窄程度進行分組，并具體描述了分組依據;(5)研究以卒中再發(fā)作為預后指標之一;(6)研究類型為病例對照研究或隊列研究;(7)中位隨訪時間不少于6 個月。排除標準:(1)樣本量過小，病例數少于10 例;(2)無原始數據或無法查到原文的文獻;(3)研究對象同時伴有顱外動脈或除MCA 以外的其他顱內動脈的狹窄;(4)研究對象為無癥狀性MCA 狹窄。

1.2 檢索策略 數據庫:英文文獻檢索選擇Medline、Emabse 和Cochrane Library 數據庫;中文文獻檢索選擇萬方數據庫、維普中文期刊數據庫、中國期刊全文庫、中國引文數據庫(中國知網、清華同方數據庫)。文獻年限及語言:1970 年～2013 年的中文及英文文獻全文。關鍵詞的選擇:中文關鍵詞包括:顱內動脈、大腦中動脈、狹窄、卒中、預后。檢索時采用“顱內動脈or 大腦中動脈”and“狹窄”and“卒中or 再發(fā)or 預后”。英文關鍵詞包括:intracranial artery、middle cerebral artery、stenosis、stroke、recur、stenosis，采用的關鍵詞之間的關系同中文檢索。其他:除了通過以上關鍵詞檢索外，從已檢出文獻的參考文獻中檢索相關文獻，防止文獻的遺漏。若檢出文獻只有摘要或研究資料數據不全，則通過郵件向文獻通訊作者索取全文以及相關數據資料。

1.3 資料提取 患者數據由2 名獨立的研究員從符合納入標準的研究中提取，這些數據包括患者的一般情況、MCA 狹窄程度的分組、各組研究對象的總數及隨訪期間卒中再發(fā)的數量，有爭議的數據由第3 位獨立的研究員進行提取。

1.4 文獻質量評價 應用Newcastle-Ottawa 量表［10］進行文獻質量評價，評價項目主要包括對象選擇、可比性、結局或暴露3 個項目，納入≥7 分的研究。

1.5 統(tǒng)計分析 數據的分析應用Review Manager 5.2 軟件。采用Cochrane q 檢驗評價各個研究結果的異質性，P≥0.1 表示各研究間無統(tǒng)計學異質性;P＜0.1 表示研究間存在異質性。若無異質性則采用固定效應模型分析，若存在異質性則采用隨機效應模型。提取數據均為二分類變量資料，采用Mantel-Haenszel法進行分析，采用比值比(OR)為效應指標進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出256 篇文獻，按照納入與排除標準逐層篩選后，最終納入6 篇文獻。納入研究的基本特征和質量評價(見表1)。

表1 納入研究的基本特征和質量評價

2.2 Meta 分析結果

2.2.1 中度狹窄組和重度狹窄組卒中再發(fā)率比較 6 篇文獻均對中度狹窄組和重度狹窄組的卒中再發(fā)率進行了研究，納入研究結果間無統(tǒng)計學異質性(I2=0%，P=0.83)，采用固定效應模型進行合并。Meta分析結果顯示重度狹窄組的卒中再發(fā)率高于中度狹窄組［MD=0.46，95%CI(0.25，0.82)，P=0.009］。

2.2.2 重度狹窄組和閉塞組卒中再發(fā)率比較4 篇文獻對重度狹窄組和閉塞組的卒中再發(fā)率進行了研究，納入研究結果間無統(tǒng)計學異質性(I2=0%，P=0.64)，采用固定效應模型進行合并。Meta分析結果顯示重度狹窄組的卒中再發(fā)率高于閉塞組［MD=2.02，95%CI(0.86，4.74)，P=0.10］。

2.2.3 中度狹窄組和閉塞組卒中再發(fā)率比較4 篇文獻對中度狹窄組和閉塞組的卒中再發(fā)率進行了研究，納入研究結果間無統(tǒng)計學異質性(I2=0%，P=0.58)，采用固定效應模型進行合并。Meta 分析結果顯示中度狹窄組與閉塞組的卒中再發(fā)率無顯著差異［MD=0.97，95%CI(0.44，2.14)，P=0.94］。

3 討論

MCA 狹窄可分為癥狀性和無癥狀性MCA 狹窄。癥狀性MCA 狹窄指影像學顯示MCA 管腔狹窄，且臨床表現(xiàn)及影像學定位在MCA 支配區(qū)域的短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)或缺血性卒中。沒有MCA 支配區(qū)域的TIA 或缺血性卒中的表現(xiàn)，僅有MCA 管腔狹窄的患者稱為無癥狀性MCA 狹窄。

目前認為癥狀性MCA 狹窄的惡性度較無癥狀性MCA 狹窄高。一方面，無癥狀性MCA 狹窄的卒中發(fā)生率較小［11，12］;而癥狀性MCA 狹窄的卒中再發(fā)率較高［2，3，13］。研究表明癥狀性MCA 狹窄的缺血事件發(fā)生率約為無癥狀性MCA 狹窄患者的4 倍，甚至高于癥狀性頸外動脈狹窄［14］，考慮這是由于形成MCA 狹窄的斑塊不同所致。癥狀性MCA 狹窄較無癥狀性MCA 狹窄來說，粥樣硬化斑塊的脂質區(qū)增多，新生血管及血栓形成較多［15］。高分辨率MRI同樣表明兩者斑塊的影像學表現(xiàn)不同［16，17］，癥狀性MCA 狹窄檢測到的斑塊內出血及斑塊表面不規(guī)則更常見，所形成的MCA 狹窄程度較大。另一方面，癥狀性MCA 狹窄程度較無癥狀性狹窄更易進展［18］，因為進展性MCA 狹窄是卒中發(fā)生的獨立影響因素［3］，所以認為癥狀性MCA 狹窄的卒中再發(fā)風險大。卒中再發(fā)指既往有缺血性卒中或TIA 病史的患者再次發(fā)生缺血性卒中或TIA 事件，每年美國的卒中再發(fā)占所有卒中事件的23.3%［19］。不僅卒中再發(fā)率較高，卒中再發(fā)的致殘率也較高，高達44%，因此研究癥狀性MCA 狹窄與卒中再發(fā)的相關聯(lián)系很有意義。通常應用MRA 或者TCD 對MCA狹窄程度進行分組。MRA 對MCA 狹窄程度分組的標準為:管腔直徑＜50%正常管腔直徑為MCA 輕度狹窄;50%～70%為中度狹窄;≥70%為重度狹窄。TCD 可以根據收縮峰血流流速或平均血流流速進行分組:以收縮峰血流流速為標準，160～200 cm/s為輕度狹窄;＞200～280 cm/s 為中度狹窄;≥280 cm/s 為重度狹窄。以平均血流流速為標準，100～120 cm/s 為輕度狹窄;＞120～180 cm/s 為中度狹窄;≥180 cm/s 為重度狹窄。收縮峰血流流速比平均血流流速更精確。TCD 還可以檢測腦血管舒縮活性和腦血管儲備，研究表明腦血管舒縮活性下降和腦血管儲備受損與狹窄程度相關。癥狀性MCA狹窄程度與卒中再發(fā)是否相關既往有過多項研究，但研究結果爭議較大。早在1986 年Bogousslavsky J等［8］研究表明，MCA 中度狹窄和重度狹窄的卒中再發(fā)率沒有明顯差異，僅MCA 中度狹窄的預警性TIA發(fā)生率遠高于MCA 重度狹窄。之后Arenillas JF等［3］和Gong X 等［7］研究表明，重度狹窄組的卒中再發(fā)率最高，但差異并不顯著。但國內研究結果并非如此，劉俊艷等［4］的研究表明，重度狹窄組卒中再發(fā)率高于中度狹窄組和閉塞組，差異顯著，Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)MCA 狹窄程度是卒中再發(fā)的獨立危險因素。祁風等［5］的研究同樣表明重度狹窄組卒中再發(fā)率最高，卒中再發(fā)與血管狹窄程度相關。但張榮偉等［9］研究認為閉塞組卒中再發(fā)率最高，高于中度狹窄組和重度狹窄組，差異顯著。唐圣桃等［6］的研究支持國外觀點，認為重度狹窄患者的卒中再發(fā)比中度狹窄組和閉塞組的再發(fā)率高，但差異并不顯著。

針對上述爭議，本研究納入6 篇文獻，共491 例數據，采用Meta 分析對癥狀性MCA 狹窄程度與卒中再發(fā)的關系進行研究。結果顯示:重度狹窄組的卒中再發(fā)率顯著高于中度狹窄組和閉塞組，閉塞組和中度狹窄組的卒中再發(fā)率幾乎相同。如何解釋MCA重度狹窄與中度狹窄的卒中再發(fā)率的差異，首先應考慮MCA 狹窄的形成機制。影像學檢測到的動脈狹窄應考慮是由于動脈自身原因或者是由于動脈栓塞所致。針對中國人群的一項研究表明，MCA 狹窄的患者再次復查TCD 時，71%的MCA 狹窄仍顯示流速異常［25］。如果MCA 狹窄是由動脈栓塞而不是由MCA自身原因所致的狹窄，那么MCA 狹窄可以快速再通，再次復查TCD 時應能檢測到MCA 流速恢復正常。因此考慮這種狹窄是由于MCA 自身原因所致的狹窄，MCA 狹窄程度減輕的可能性相對較小。

其次應考慮卒中再發(fā)的形成機制。一項對MCA 狹窄影像學表現(xiàn)的研究認為，血流動力學機制是MCA 狹窄導致卒中的重要機制。因為MCA 重度狹窄的遠端血流動力學較中度狹窄更不穩(wěn)定，卒中再發(fā)率更高。另一方面，MCA 狹窄是一個動態(tài)疾病，能夠進展或者退化。研究表明進展性MCA 狹窄的卒中再發(fā)率較高［3］。又因為MCA 狹窄程度是MCA 進展的獨立影響因素［3，18］，因此MCA 重度狹窄更可能引起進展性MCA 狹窄，進而導致較高的卒中再發(fā)率。關于重度與閉塞組的卒中再發(fā)率的差異，同樣應該從發(fā)病機制來看。卒中再發(fā)多發(fā)生于狹窄血管支配區(qū)域，癥狀性MCA 狹窄卒中再發(fā)也是如此［13］。因為MCA 重度狹窄遠端是由MCA 供血，而MCA 閉塞遠端是由周圍代償血管供血，所以MCA 重度狹窄遠端血流動力學更不穩(wěn)定，而MCA閉塞遠端反而相對來說血流動力學較穩(wěn)定，因此重度狹窄的卒中再發(fā)率高于閉塞組。本研究對癥狀性MCA 狹窄卒中再發(fā)的二級預防有重要意義。考慮到MCA 重度狹窄卒中再發(fā)率較高，所以在此類患者的二級預防中應考慮行強化治療。當然，本研究也存在局限性:(1)因為納入研究的數量有限，所以未做漏斗圖，不排除存在發(fā)表偏倚的可能性;(2)納入研究對于MCA 狹窄程度的分組標準不完全相同;(3)各項研究的結局指標為腦血管事件再發(fā)，并不是MCA 狹窄支配區(qū)域的卒中再發(fā)，關于MCA 狹窄支配區(qū)域的卒中再發(fā)尚需相關研究。

結論:癥狀性MCA 狹窄程度與卒中再發(fā)相關，MCA 重度狹窄的卒中再發(fā)率最高。

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