血清同型半胱氨酸與腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性的關系

許寅宏，徐 恩，林清原，邱少東

頸動脈粥樣硬化是缺血性腦血管病獨立和重要的危險因素，在此基礎上易損斑塊不可預測的突然破損、血栓形成是缺血性腦血管病的重要發病機制。斑塊的性質對腦卒中的發生及發展起著決定性的作用。本研究通過回顧性分析比較缺血性腦血管病患者頸動脈不同性質斑塊的血清同型半胱氨酸(Hcy)水平變化，探討缺血性腦血管病患者血清Hcy 水平與頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2012 年1 月～2013 年12 月在廣州醫科大學附屬第二醫院神經內科住院，并經頭部CT 和(或)MRI 檢查確診腦梗死患者157 例，分為無斑塊組和斑塊組:無斑塊組46 例，斑塊組111 例;斑塊組進一步分為非易損斑塊組和易損斑塊組:非易損斑塊組43 例，易損斑塊組67 例。排除非動脈粥樣硬化斑塊引起的腦梗死、無癥狀性腦梗死、梗死后出血和腦出血、貧血、嚴重腎功能不全、甲狀腺功能低下、惡性腫瘤、口服避孕藥的婦女及服用葉酸或維生素B12者。所有患者均簽署了知情同意書。3 組研究對象年齡、性別構成差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 血清Hcy 檢測及血液生化檢查 所有對象常規禁食12 h 后，抽取患者空腹靜脈血，離心分離血清，采用化學發光法(美國雅培公司AXSYM全自動化學發光免疫分析儀，所用試劑美國雅培公司提供)測定血清Hcy 水平，血清Hcy 濃度5～15 μmol/L為正常，≥15 μmol/L 為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)［1］。應用日立7600 生化自動分析儀測定患者空腹總膽固醇((total cholesterol，TCH)、甘油三脂((triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇((high-density lipoprotein，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇((low-density lipoprotein，LDL-C)，空腹血糖(FBG)。餐后2 h 血糖(2 h-PG)，口服75 g 葡萄糖加250～300 ml 水制成溶液，2 h 后抽取靜脈血，離心取血漿，用葡萄糖氧化酶法檢測。糖基化血紅蛋白((blood glycosylated hemoglobin，HbA1c)，采用高壓液相親和層析法(美國BIO-RAD 公司，VARIANT Ⅱ)檢測，所用試劑為BIO-RAD 公司提供。

1.2.2 頸動脈超聲檢查 采用ALOCA 公司的Prosound α5 彩色多普勒超聲儀，探頭頻率7.5～10.0 mHz，受檢者取仰臥位，雙肩墊枕，頭略向后仰。由頸根部從長軸和短軸兩個方向，顯示頸總動脈、頸總動脈分叉處、頸內動脈血管壁的結構，檢測指標包括:(1)頸動脈內膜中層厚度(IMT):頸總動脈距離分叉處1.5 cm 處測量遠場血管壁的IMT 厚度，以上均測量3 次，取均值。斑塊判斷標準:指突向管腔的局灶性動脈壁增厚，須在縱軸和橫軸圖像的同一部位均能見到，測量其表面的纖維帽至血管壁外膜前緣的垂直距離，1.0 mm≤血管IMT＜1.5 mm為內膜增厚。IMT≥1.5 mm 為AS 斑塊形成，大于2 個斑塊為多發斑塊［2］。根據斑塊對聲波吸收和反射所表現出的聲學特征將斑塊分為:強回聲斑塊、中等回聲斑塊、低回聲斑塊，二種回聲同時存在者稱為混合性斑塊。低回聲為脂質軟斑，等回聲為纖維性斑塊，強回聲或后方伴聲影為鈣化斑;斑塊潰瘍指斑塊表面至少有2 mm 長和2 mm 深的凹陷，斑塊底部有明顯的基部［3］。將低回聲、等回聲、混合回聲和潰瘍斑定義為易損斑塊，強回聲斑塊為穩定性斑塊。有1 個和(或)1 個以上易損斑塊歸為易損斑塊組。根據頸動脈超聲檢查分為無斑塊組和斑塊組，斑塊組又根據斑塊回聲進一步分為易損斑塊組和穩定斑塊組。如同時存在穩定斑塊和易損斑塊按易損斑塊歸類。頸動脈超聲檢查均為專人操作，具有10 y以上臨床經驗。

2 結果

2.1 腦梗死患者無斑塊組與斑塊組腦梗死危險因素的比較 無斑塊組和斑塊組在性別、是否吸煙、飲酒、血壓、合并冠心病、合并糖尿病及血脂差異均無統計學意義(P ﹥0.05)，斑塊組在年齡、合并高血壓、FBG、2 h-PG、HbA1C、hcy 均高于無斑塊組，差異均有統計學意義(P＜0.05)(見表1)。

2.2 穩定斑塊組與易損斑塊組腦梗死危險因素的比較 穩定斑塊組與易損斑塊組性別、年齡、是否吸煙、飲酒、血壓、合并冠心病、合并高血壓、合并糖尿病及血脂差異均無統計學意義(P ﹥0.05)。易損斑塊組血清hcy 水平高于穩定斑塊組，差異有統計學意義(P＜0.05)(見表2)。

2.3 腦梗死患者無斑塊組與易損斑塊組hcy水平比較 腦梗死患者頸動脈易損斑塊組血清hcy水平(21.57±11.62)高于無斑塊組hcy 水平(10.98±7.02)，差異有統計學意義(F=30.563，P=0.000)。

2.4 血清hcy 水平與CIMT 的相關性分析血清hcy 水平與CIMT 呈正相關(r=0.171，P=0.032)，差異有統計學意義。

表1 腦梗死患者無斑塊組、斑塊組一般情況及各項血生化指標比較(±s)

表1 腦梗死患者無斑塊組、斑塊組一般情況及各項血生化指標比較(±s)

與無斑塊組比較* P＜0.05

表2 腦梗死患者穩定斑塊組與易損斑塊組一般情況及各項血生化指標比較(±s)

表2 腦梗死患者穩定斑塊組與易損斑塊組一般情況及各項血生化指標比較(±s)

與穩定斑塊組比較* P＜0.05

3 討論

動脈粥樣硬化(AS)被認為是缺血性腦血管疾病重要的獨立危險因素。動脈粥樣硬化斑塊主要由血管平滑肌細胞和炎性細胞以及細胞外脂質所組成，易損斑塊局部炎性細胞浸潤較多，斑塊基底部有大量新生微血管，斑塊質地軟、脆性大、纖維帽薄、易發生破裂;而穩定斑塊的纖維帽較厚、炎性細胞少、不易破裂。大量研究表明，易損斑塊脫落和破裂導致動脈管腔血栓形成是造成缺血事件的主要機制［4］。越來越多的證據表明，發生于頸動脈斑塊破裂之后的動脈到動脈途徑的血栓栓塞是缺血性腦血管病發生、發展的重要機制。血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平與缺血性心、腦血管疾病，肺栓塞及外周血管疾病密切相關［5，6］。

本研究結果顯示，缺血性腦血管病患者血清hcy 水平與CIMT 呈正相關(r=0.171，P=0.032)，差異有統計學意義。斑塊組血清hcy 水平高于無斑塊組，提示同型半胱氨酸(Hcy)可促進動脈粥樣硬化形成，高Hcy 血癥是動脈粥樣硬化發生的獨立危險因素。易損斑塊組血清Hcy 水平高于穩定斑塊組及無斑塊組，提示血清hcy 不僅與動脈粥樣硬化斑塊的形成有關，更與斑塊穩定性密切相關，Hcy 血漿濃度的增高可能是易損斑塊形成的危險因素，表明血清Hcy 在腦梗死的發生、發展過程中有一定的作用，是腦梗死的獨立危險因素［7，8］。

血清Hcy 引起缺血性腦卒中的發病機制可能與下列因素有關:(1)Hcy 產生超氧化物及過氧化物，損傷血管內皮細胞和功能障礙，改變凝血因子，增加血栓形成;(2)Hcy 使血管平滑肌細胞過度增殖，從而促動脈粥樣硬化;(3)Hcy 損傷內皮細胞引起凝血和纖溶功能紊亂，激活炎癥反應和免疫系統，并使其功能紊亂，導致動脈粥樣斑塊不穩定性增加。血清Hcy 濃度的增高可通過加強炎性反應、氧化應激及細胞質內質網激活、免疫反應等多種機制損傷內皮細胞結構與功能，引起斑塊不穩定。高濃度Hcy 可誘發易損斑塊破裂出血、表面潰瘍、血小板聚集、平滑肌細胞增殖，管腔狹窄/閉塞等。

近期研究亦表明，高同型半胱氨酸血癥主要通過致炎癥因子、氧化應激及內質網應激等機制損傷血管內皮細胞功能，并可誘導血管平滑肌細胞的生長增殖、移位、分泌活性分子、分化和凋亡，加速動脈粥樣硬化的起始和發展［9，10］。

因此，早期發現和糾正高hcy 血癥，可能會延緩或阻止動脈粥樣硬化斑塊(尤其是易損斑塊)的形成，而腦梗死的發病主要因素是斑塊的不穩定性，而不是斑塊的大小，通過頸動脈超聲早期發現易損斑塊并結合血清HCY 水平，給予早期的干預對腦梗死的預防具有非常積極的作用。

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