吲哚美辛預防ERCP術后胰腺炎的Meta分析

黃 坤，于久飛

（民航總醫院消化內科，北京100123）

內鏡逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatograph，ERCP）近年來已被廣泛應用于肝膽胰疾病的診斷與治療，但同時也帶來一系列并發癥，包括膽道感染、出血、穿孔、高淀粉酶血癥和急性胰腺炎等[1]，而其中ERCP術后胰腺炎（post-ERCP pancreatitis，PEP）是最常見也是最為兇險的并發癥，其發生率可達2%～15%[1-3]。PEP的發生不僅加重患者的身心痛苦，還大大增加了患者的住院時間與住院費用，同時也是困擾廣大臨床醫生已久的難題。PEP的發病機制目前尚未明確，研究發現可能與感染、十二指腸乳頭的痙攣、機械性及化學性損傷等因素導致的胰酶激活，及其繼發的一系列炎性反應有關。為了減少PEP的發病率，國內外學者們進行了大量的研究，研究顯示胰酶抑制劑、生長抑素類制劑、肝素、皮質類固醇及抗菌藥物等多種藥物對于預防PEP有一定的療效[4]，但是上述藥物存在諸如費用高、不良反應較大等問題而影響其應用的推廣。近年來，吲哚美辛在PEP預防中的作用逐漸引起了人們關注，吲哚美辛不僅應用方便，價格也低廉，易于推廣，但應用吲哚美辛預防PEP的療效尚無定論。本研究旨在通過薈萃分析的方法對吲哚美辛預防PEP作用進行系統評價。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索Cochrane圖書館（1970年1月至2013年6月）、Pubmed（1966年1月至2013年6月）、EMBASE（1966年1月至2013年6月）和中國生物醫學文獻資料庫（1978年1月至2013年6月）中收錄的文獻。英文檢索關鍵詞：post-ERCP pancreatitis、indomethacin；中文檢索關鍵詞：ERCP術后胰腺炎、吲哚美辛。納入標準：（1）公開發表的文獻；（2）采用盲法、前瞻性、隨機對照研究，干預組僅預防性使用吲哚美辛，并設接受安慰劑或空白對照組；（3）試驗有明確的納入、排除標準；（4）有明確的PEP診斷標準。排除標準：（1）非盲法、前瞻性、隨機對照研究；（2）非預防性使用吲哚美辛；（3）無明確的納入或排除標準；（4）綜述、專門的不良反應報道及藥理學、藥代動力學等非臨床試驗研究。

1.2 方法

1.2.1 文獻質量評價 文獻的篩選由2名研究者獨立完成，首先閱讀文獻的題目，選取符合標準的題目繼續閱讀文獻摘要以及全文。最后兩位研究者進行交叉評價，如遇意見不統一等情況，則請第三者進行評判。并采用Jadad量表[5]（0～2分為低質量，3～5分為高質量）評價納入論文的質量。

表1 吲哚美辛預防PEP相關文獻質量評價

圖1 吲哚美辛組與對照組PEP發生率的比較

1.2.2 觀察指標 觀察指標包括吲哚美辛組與安慰劑／對照組的PEP發生率，輕、中、重度PEP發生率和ERCP術后高淀粉酶血癥發生率，同時包括對不良反應、并發癥及死亡病例的報道。PEP的定義采用1991年Cotton等[6]建議的診斷標準：ERCP術后當患者有持續24h以上的腹痛，同時伴有血淀粉酶超過正常上限3倍以上可診斷PEP。嚴重程度分級：輕度，臨床胰腺炎，術后患者住院時間持續3d以內；中度，住院時間為4～10d；重度，住院時間持續10d以上。ERCP術后高淀粉酶血癥定義為ERCP術后24h血清淀粉酶超過正常范圍上限時，并無其他PEP的癥狀（腹痛等），定義為ERCP術后高淀粉酶血癥。

1.3 統計學處理 采用Cochrane圖書館提供的RevMan 5.2軟件進行統計學分析，結果采用二分類變量計算相對風險系數（RR）值及95%可信區間（CI）表示。評價文獻的統計學異質性采用χ2檢驗，如文獻異質性差異無統計學意義（P＞0.05），采用固定效應模型；如果文獻異質性差異有統計學意義（P＜0.05），則進行敏感性分析找出異質性原因，并采用隨機效應模型。

2 結 果

2.1 資料數量和質量評價 根據主題詞共檢得英文文獻17篇，中文文獻4篇。通過剔除重復文獻及非臨床試驗研究、或研究目的不相符的文獻，最后共有7篇文獻[7-13]入選，3篇英文文獻及4篇中文文獻，文獻特征及質量評價，見表1。各文獻納入患者的年齡、性別等的差異在該文獻內差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 PEP發生率比較 入選總例數2 170例，其中吲哚美辛組1 086例，57例發生PEP，對照組1 084例，131例發生PEP，兩組PEP發生率分別為5.2%和12.1%。納入的7篇文獻行異質性檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05），故采用固定效應模型。Meta分析兩組患者PEP發生率差異有統計學意義（P＜0.05），合并RR＝0.45，95%CI：0.33～0.60，見圖1。

2.3 PEP的嚴重程度分析 7項研究中有6項[7-10，12-13]研究對PEP的嚴重程度進行了描述，其中4項研究[8-9，12-13]中發生了中、重度的胰腺炎?？偫龜? 822例，吲哚美辛組904例，13例發生中、重度PEP，對照組918例，38例發生中、重度PEP，兩組中、重度PEP發生率分別為1.4%和4.1%，見表2。行異質性檢驗，結果差異無統計學意義（P＞0.05），采用固定效應模型，Meta分析兩組患者中、重度PEP發生率差異有統計學意義（P＜0.05），合并RR＝0.43，95%CI：0.23～0.78，見圖2。

2.4 ERCP術后高淀粉酶血癥的發生率比較 納入的7項研究中有4項研究[7，10-12]描述了ERCP術后高淀粉酶血癥發生情況（表1），入選總例數1 066例，其中吲哚美辛組540例，59例發生高淀粉酶血癥，對照組526例，115例發生高淀粉酶血癥，兩組ERCP術后高淀粉酶血癥的發生率分別為10.9%和21.9%。納入的4篇文獻行異質性檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05），故亦采用固定效應模型。Meta分析兩組患者ERCP術后高淀粉酶血癥發生率差異有統計學意義（P＜0.05），位于無效線左側，合并RR＝0.51，95%CI：0.37～0.70，見圖3。

2.5 不同用藥時間的亞組分析 7項研究中4項[9-12]于ERCP術前30min應用吲哚美辛100mg納肛，總例數976例，吲哚美辛組495例，19例發生PEP，對照組481例，52例發生PEP，行異質性檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05），Meta分析兩組患者PEP發生率差異有統計學意義（P＜0.05），合并RR＝0.36，95%CI：0.22～0.61，如圖4。

表2 吲哚美辛組與對照組中／重度PEP發生率

圖2 吲哚美辛組與對照組發生中／重PEP的比較

圖3 吲哚美辛組與對照組ERCP術后高淀粉酶血癥發生率的比較

圖4 吲哚美辛組與對照組PEP發生率的比較

2.6 不良反應及并發癥發生率分析 7篇文獻中有4篇[7-8，11，13]對研究的不良反應及并發癥情況進行了描述，3篇[7-8，11]報道無不良反應及并發癥的發生。Elmunzer等[13]報道了11例消化道出血病例，其中吲哚美辛組4例，對照組7例，兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。另外還有2例急性腎衰竭病例的報道，均發生于對照組。納入的所有研究中無死亡病例報道。

3 討 論

ERCP術后高胰淀粉酶血癥、PEP是ERCP術后常見并發癥，預防上述并發癥除了要求內鏡操作醫師的技術熟練之外，預防性應用藥物治療也顯得越來越重要。吲哚美辛作為非甾體類解熱鎮痛抗感染藥，其機制是通過對環氧酶的抑制而減少前列腺素的合成，制止炎癥組織痛覺神經沖動的形成，抑制炎性反應，包括抑制白細胞的趨化性及溶酶體酶的釋放等。近年研究發現，圍術期應用吲哚美辛可能會預防PEP的發生[14-15]。由于吲哚美辛具有價格低廉、應用簡便等諸多優勢，如果其預防PEP療效確定，那么它作為PEP的預防藥物，將會使患者、醫生以及社會均受益。

本研究共納入7項隨機對照研究，包括2 170例患者，均采用固定效應模型行Meta分析，分析結果提示吲哚美辛組的PEP發生率（RR＝0.45，P＜0.05）及高胰淀粉酶血癥的發生率（RR＝0.51，P＜0.05）顯著低于安慰劑／空白對照組。并且預防應用吲哚美辛后其所發生PEP的嚴重程度（RR＝0.43，P＜0.05）也較安慰劑／對照組明顯為輕，從而可以得出吲哚美辛能有效的預防PEP的發生之結論。另外，本研究未發現應用吲哚美辛預防PEP可引發嚴重不良反應或并發癥，表明應用吲哚美辛預防PEP安全性較好。

對于吲哚美辛應用時間的的選擇，ERCP術前30min應用吲哚美辛納肛被證實相較安慰劑／空白對照組可有效降低PEP發生率（RR＝0.36，P＜0.05）。Montano等[7]于 ERCP術前2h、應用吲哚美辛，Sotoudehmanesh等[8]于ERCP術前立即應用吲哚美辛及Elmunzer等[13]于ERCP術后立即應用吲哚美辛，3組研究也均提示應用吲哚美辛后PEP發生率明顯降低，但是單從用藥時間方面考慮尚缺乏更多試驗數據支持。從吲哚美辛的藥代動力學角度分析，口服藥物1.0～4.0h即可達到血藥濃度峰值，通過直腸給藥吸收則更迅速，血漿蛋白結合率為99%，其半衰期約為4.5h[16]，因此提示我們于ERCP術前應用藥物可能更有利于術中即達到有效血藥濃度，從而更有效的預防PEP。

綜上所述，吲哚美辛具有使用方便、價格低廉、不良反應少等優點，圍術期應用吲哚美辛可有效的預防PEP的發生，且安全可靠。本研究的結論建立在多個臨床隨機對照試驗的基礎上，行Meta分析“倒漏斗圖”顯示不對稱，考慮可能存在發表偏倚。同時薈萃分析并非試驗性研究，質量控制標本并不能保證完全一致，還需要更嚴謹的大樣本多中心隨機對照試驗的進一步驗證。

[1] 李兆申，許國銘，孫振興，等.診斷性與治療性ERCP早期并發癥與處理[J].中華消化內鏡雜志，2002，19（2）：77-80.

[2] Freeman ML，Guda NM.Prevention of post-ERCP pancreatitis：a comprehensive review[J].Gastrointest Endosc，2004，59（7）：845-864.

[3] Cheng CL，Sherman S，Watkins JL，et al.Risk factors for post ERCP pancreatitis：aprospective multicenter study[J].Am J Gastroenterol，2006，101（1）：139-147.

[4] Feurer ME，Adler DG.Post-ERCP pancreatitis：review of current preventive strategies[J].Curr Opin Gastroenterol，2012，28（3）：280-286.

[5] Jadad AR，Carroll D，Glynn CJ，et al.Morphine responsiveness of chronic pain：double-blind randomised crossover study with patient-controlled analgesia[J].Lancet，1992，339（8806）：1367-1371.

[6] Cotton PB，Lehman G，Vennes J，et al.Endoscopic sphincterotomy complications and their management：an attempt at consensus[J].Gastrointest Endosc，1991，37（3）：383-393.

[7] Montano Loza A，Rodríguez Lomeli X，Garcia Correa JE，et al.Effect of the administration of rectal indomethacin on amylase serum levels after endoscopic retrograde cholangiopancreatography，and its impact on the development of secondary pancreatitis episodes[J].Rev Esp Enferm Dig，2007，99（6）：330-336.

[8] Sotoudehmanesh R，Khatibian M，Kolahdoozan S，et al.Indomethacin may reduce the incidence and severity of acute pancreatitis after ERCP[J].Am J Gastroenterol，2007，102（5）：978-983.

[9] 夏挺松，劉鵬飛.直腸非甾體類抗炎藥對ERCP術后胰腺炎的預防作用[J].中華消化內鏡雜志，2010，27（6）：301-302.

[10] 徐俊榮，楚有良，韓坤，等.吲哚美辛在預防ERCP術后胰腺炎中作用的研究[J].胃腸病學和肝病學雜志，2011，20（9）：858-860.

[11] 錢健清，戴建軍，王衛軍，等.吲哚美辛對內鏡下逆行性胰膽管造影術后胰腺炎的預防[J].中華胰腺病雜志，2011，11（5）：326-328.

[12] 林濤，周毅，王鈞，等.吲哚美辛預防經內鏡逆行胰膽管造影術后胰腺炎和高淀粉酶血癥的臨床研究[J].中華消化內鏡雜志，2012，29（4）：185-187.

[13] Elmunzer BJ，Scheiman JM，Lehman GA，et al.A randomized trial of rectal indomethacin to prevent post-ERCP pancreatitis[J].N Engl J Med，2012，366（15）：1414-1422.

[14] Gross V，Leser HG，Heinisch A，et al.Inflammatory mediators and cytokines-new aspects of the pathophysiology and assessment of severity of acute pancreatitis[J].Hepatogastroenterology，1993，40（6）：522-530.

[15] Makela A，Kuusi T，Schroder T.Inhibition of serum phospholipase-A2in acute pancreatitis by pharmacological agents in vitro[J].Scand J Clin Lab Invest，1997，57（5）：401-407.

[16] 衛生部合理用藥專家委員會.中國醫師藥師臨床用藥指南[M].重慶：重慶出版社，2009：1359-1361.