博來霉素族藥物致嚴重不良反應2例

薛洪源，趙彩霞，張曉飛，劉佳

(1.白求恩國際和平醫院藥劑科，石家莊 050082；2.河北醫科大學藥學院2009級，石家莊 050082)

·藥物不良反應與不良事件·

博來霉素族藥物致嚴重不良反應2例

薛洪源1，趙彩霞1，張曉飛1，劉佳2

(1.白求恩國際和平醫院藥劑科，石家莊 050082；2.河北醫科大學藥學院2009級，石家莊 050082)

博來霉素;平陽霉素;骨髓抑制;過敏性休克

1 病例介紹

例1,女,44歲。2012年4月27日因雙眼視物模糊、眼紅、眼痛,以“雙眼色素膜炎”在眼科住院,入院后給予抗感染治療,并給予地塞米松滴眼液、紅霉素眼膏、硫酸阿托品滴眼液、環孢素滴眼液點滴雙眼,口服復方環磷酰胺片(環磷酰胺50 mg、人參莖葉總皂苷50 mg)100 mg(以環磷酰胺計),qd,醋酸潑尼松片30 mg,qd(每5 d減5 mg,減至5 mg后維持3～6個月)治療原發病。出院后口服復方環磷酰胺和醋酸潑尼松。期間患者間斷復查血常規,2012年7月24日血常規示:白細胞3.39×109·L-1,中性粒細胞比例0.737,血紅蛋白111 g·L-1,紅細胞3.37×1012·L-1,血小板227×109·L-1。患者于2012年8月14日停服復方環磷酰胺片、醋酸潑尼松片,并因口腔底腫物就診口腔科,診斷為“舌下腺囊腫”,使用注射用鹽酸平陽霉素8 mg(天津太河制藥有限公司生產,批號: 120403)溶于滅菌注射用水4 mL中,囊內注射。注藥后當天出現發熱,體溫39.0℃,間斷鼻出血,無頭痛、頭暈,咽部充血,給予地塞米松退熱治療,但發熱癥狀未控制,患者咽部疼痛嚴重影響進食。2012年8月22日入院,急查血常規:白細胞0.29×109·L-1,中性粒細胞比例0.345,血紅蛋白100 g·L-1,紅細胞2.44× 1012·L-1,血小板60×109·L-1；血凝4項:凝血酶原時間13.3 s,凝血因子I含量4.985 g·L-1,纖維蛋白原時間4.4 s,凝血酶時間16.2 s。入院后查骨髓象示:骨髓增生重度減低,各系造血細胞嚴重受抑制。經過1個月余給予輸血、輸血小板、粒細胞集落刺激因子等治療,外周血三系細胞無明顯改善,考慮為藥物重型再生障礙性貧血,因病程中并發敗血癥、嚴重肺部感染、代謝酸中毒、粒細胞重度缺乏,無法應用抗胸腺細胞球蛋白(anti thymocyte globulin,ATG)或骨髓移植治療,最終因感染中毒性休克而死亡。

例2,男,65歲。2009年1月因頸部淋巴結腫物就診,同年2月行手術切除及淋巴結清掃術,手術后病理確診為霍奇金淋巴瘤-淋巴細胞為主型。經第一階段DBVD(多柔比星:doxorubicin,博來霉素:bleomycin,長春新堿:vincristine,氮烯唑胺:dacarbazine)方案［1］化療7次后病情穩定。2011年4月發現右側頸部及鎖骨淋巴結腫大,B超復查提示腫大淋巴結消失,繼續進行DBVD化療6次,病情穩定。2012年12月CT示雙肺未見異常,縱膈淋巴結腫大；B超提示雙側腹股溝淋巴結腫大、雙側頸部及鎖骨上淋巴結均稍大。該患者并發糖尿病,不適合大劑量糖皮質激素治療,故2013年1月以DBVD方案鞏固1個療程。為再次鞏固化療于2013年2月26日入院。入院前3 d肺部CT示縱膈淋巴結較2012年12月增大。入院體檢:體溫36.8℃,脈搏75次·min-1,呼吸18次·min-1,血壓125/76 mmHg(1 mmHg= 0.133 kPa)。其他體格檢查、輔助檢查情況尚可。入院診斷:霍奇金淋巴瘤-淋巴細胞為主型(ⅡA),2型糖尿病,高三酰甘油血癥。2013年2月27日未給予其他化療藥,當天13∶07口服氯苯那敏8 mg,當天13∶37肌內注射鹽酸博來霉素15 mg(日本化藥株式會社生產,批號:420202)后即刻出現胸悶、惡心、心慌氣短,隨之大汗,言語不清,四肢發紺,脈搏細數,考慮為博來霉素所致變態反應。立即靜脈給予地塞米松、腎上腺素、多巴胺等。同時持續吸氧,心電、血壓、脈搏氧監護示:心率50次·min-1,血壓測不到,脈搏氧飽和度67%,呼吸12次·min-1。體檢:意識喪失,雙側瞳孔直徑3 mm,對光反射消失,生理反射未引出。搶救治療至當天14∶35無效,心電圖示直線,患者死亡。

2 討論

博來霉素族藥物現已經發現15種天然組分,它們的結構之間僅在末端胺上有差別。博來霉素是含有13種組分的復合物,主要為A2(占55.70%),其次為B2(占25.32%),A5僅約占1%。平陽霉素是由我國研制博來霉素族單一A5組分的品種［2］。博來霉素與平陽霉素為同族化合物,兩者作用機制、藥理作用及適應證相同,不良反應類似。

平陽霉素比博來霉素引起化學性肺炎或肺纖維化的概率較小［3］。平陽霉素的《藥品說明書》及《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》［4］均未提及可發生骨髓抑制,平陽霉素的《藥品說明書》述其白細胞減少發生率<1%,《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》［4］述其骨髓抑制輕微；檢索國內文獻,筆者未見博來霉素族藥物引起骨髓抑制的報道,文獻述平陽霉素最突出的優點是在治療劑量下,對骨髓沒有損害,通常不抑制造血功能,不引起白細胞減少,也不抑制機體的免疫功能,適用于因曾接受其他抗腫瘤藥物或放射治療而骨髓受損的病例,并適合與多種藥物聯合應用［5］。近年來平陽霉素在治療非癌性病變如脈管性疾病方面有許多新的擴展［6］。本文例1患者入院前因治療雙眼色素膜炎口服復方環磷酰胺片、醋酸潑尼松片3個月余,使用平陽霉素前20 d白細胞略低于正常,在此基礎上注射平陽霉素后出現發熱、咽部充血、鼻出血等癥狀,發熱8 d后檢查顯示骨髓增生重度減低,各系造血細胞嚴重受抑制。發生骨髓抑制的時間與使用平陽霉素有相關性,故考慮為平陽霉素引發嚴重的骨髓抑制,同時不排除患者長期口服復方環磷酰胺片及醋酸潑尼松片等,在白細胞略低于正常的情況下,平陽霉素引發了重度骨髓抑制。提示臨床在廣泛應用平陽霉素或博來霉素類藥物時,尤其是在使用免疫抑制藥及化療藥的情況下,應予高度重視嚴重骨髓抑制的發生。

國內已有多篇文獻報道平陽霉素引發過敏性休克［7-9］,這與臨床廣泛應用平陽霉素治療脈管性疾病有關。僅1篇文獻提及博來霉素引發過敏性休克［10］,根據其所用藥品生產廠家及引用文獻,判定實為平陽霉素,除此未見博來霉素引發過敏性休克的報道,可能與國內博來霉素比平陽霉素使用較少有關。因平陽霉素為單一組分,博來霉素為復合物,患者對其中一種過敏者,可視為博來霉素族抗菌藥物過敏,應禁用。本文例2患者進行DBVD化療14次,均未發生過敏癥狀,該患者發生不良反應的時間為肌內注射博來霉素后即刻出現,故考慮為博來霉素致過敏性休克死亡。臨床在應用博來霉素族藥物時,無論在皮試陰性、已行抗過敏治療,還是逐漸加量或多次給藥無過敏癥狀時,均需在用藥時嚴密觀察。建議不要在門診使用該類藥物,要在有急救人員及急救措施的醫療環境下使用,給藥前均應準備好搶救藥品及器械,開放靜脈通路,以備緊急情況下靜脈給藥搶救。

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DOI 10.3870/yydb.2014.01.038

R979.1;R969.3

B

1004-0781(2014)01-0122-02

2013-03-28

2013-07-26

薛洪源(1969-),女,河北石家莊人,主任藥師,碩士,從事醫院藥學工作。電話：0311-87978504,E-mail：xuehong0566@sina.com。