醫(yī)療新技術應用條件下醫(yī)院制劑部門的發(fā)展思路

熊微，譚璇，周曼玲

(1.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院藥學部，武漢 430030;2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院眼科，武漢 430022;3.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院心臟大血管外科，武漢 430030)

醫(yī)院制劑部門曾為我國的醫(yī)藥事業(yè)作出了較大的貢獻，但是隨著國家醫(yī)藥工業(yè)的迅速發(fā)展和國家政策的導向，其生存壓力越來越大，規(guī)模日漸萎縮。由于生物技術的發(fā)展，以基因、細胞治療為代表的生物治療、組織工程等開始用于臨床，對臨床治療藥品的要求也突破了傳統(tǒng)制劑的范疇，有望為制劑部門帶來新的機遇。筆者根據(jù)醫(yī)療新技術的臨床應用現(xiàn)狀，討論醫(yī)療新技術應用條件下醫(yī)院制劑部門的發(fā)展思路，為醫(yī)療新技術服務或將成為制劑部門新的發(fā)展方向。

1 醫(yī)院制劑部門的現(xiàn)狀

1.1 為臨床服務是制劑部門的核心職責與生存基礎

醫(yī)院制劑規(guī)模小，劑型齊全，規(guī)格靈活多樣，與臨床應用直接相連，適應性強，以便滿足臨床醫(yī)療、教學和科研的特殊用藥需求[1]。

1.2 制劑部門的發(fā)展已陷入內外交困、舉步維艱的局面 制劑部門內部普遍存在一些多年來遺留的問題，如硬件條件不到位，產品的療效和安全性缺少科學、客觀的評價，高級專業(yè)人才不足等[2]。外部又受到藥品市場迅猛發(fā)展的沖擊，導致可配制的制劑品種急劇減少，而勞動力、原材料以及生產、檢驗的成本卻不斷提高，使得制劑部門的經濟效益低下，處境艱難，生存壓力大。

1.3 常規(guī)的發(fā)展思路并不能真正拓展制劑部門的生存空間 面對當前的困境，廣大醫(yī)院藥學工作者們通過提高制劑的技術含量，研發(fā)特色、專科制劑，建立區(qū)域制劑中心、靜脈藥物配置中心等策略，來探索制劑部門的出路[1-3]。但是需要指出的是，由于醫(yī)院制劑的品種、市場等受政策的制約很大，隨著監(jiān)管力度的加大，其中一些安全性、有效性不高的品種必將被淘汰，那些具有獨特療效的特色制劑則可能逐步被開發(fā)成新藥，不能繼續(xù)由醫(yī)院制劑提供，制劑部門的生存危機依然存在。

2 醫(yī)療新技術的臨床應用概況

2.1 基因治療 基因治療是將外源正常基因導入靶細胞，以改變細胞遺傳物質為基礎的醫(yī)學治療，多用于單基因遺傳病和腫瘤。截止到2013年7月，全世界已批準實施的基因治療臨床試驗項目達1970項，超過13000例患者接受過各種形式的基因治療[4]。根據(jù)基因導入的形式，基因治療可分為體內和體外兩種療法。前者是將基因通過病毒或非病毒的導入系統(tǒng)直接導入人體，該方法操作簡便易行，但基因轉染率較低，其制品形式是基因工程技術改造的病毒或者是重組DNA、或者是DNA復(混)合物。后者則是將有基因缺陷的細胞取出，在體外將基因導入，然后將該細胞回輸人體，其制品形式是外源基因轉化的細胞[5]。目前全世界獲批上市的基因治療制品僅有兩種，我國的重組人p53腺病毒注射液(“今又生”)是世界上首個被批準上市的基因治療藥物。

2.2 組織工程 組織工程是指在體內、體外條件下，應用工程學和生物醫(yī)學中的原理和方法，構建組織工程醫(yī)療產品(tissue engineered medical products，TEMP)，用于醫(yī)學診斷和治療。其基本思路是從患者身上取得少量自體組織，在體外提取出單細胞，擴增培養(yǎng)后種植到合適的載體和支架材料上，直接或體外培養(yǎng)形成工程化組織后再移植到相應的組織器官缺損處，修復缺損并恢復原有功能，達到組織器官再生的目的[6]。組織工程皮膚是最早的TEMP，研究和開發(fā)較為完善;組織工程骨、軟骨、肌腱、角膜、血管、神經等材料的臨床應用也開始起步并取得了一定療效，組織工程膀胱、氣管等方面的研究正方興未艾。但是，目前除了組織工程皮膚外，還沒有其他批準上市可供臨床應用的其他組織工程產品[7]。

2.3 細胞移植 細胞移植在醫(yī)療新技術中具有極其重要的地位，大多數(shù)的生物治療如克隆治療、自體干細胞和免疫細胞治療、基因治療、瘤苗治療等都離不開該項技術。體細胞和干細胞移植可以修復損傷的組織細胞、替代損傷細胞的功能、刺激機體自身細胞的再生功能，目前已在臨床上用于眼表面、心臟、肝臟、神經系統(tǒng)、自身免疫性或退行性疾病以及皮膚、骨等組織器官損傷的治療[8]。免疫細胞移植和瘤苗主要用于腫瘤的治療，通過采集患者自身的免疫細胞，在體外培養(yǎng)、經自體腫瘤抗原致敏后再回輸?shù)饺梭w，能誘導機體數(shù)千倍的擴增活化具有特異性抗腫瘤功能的T淋巴細胞，直接清除體內腫瘤細胞[9]。國際上對細胞移植的臨床應用研究非常多，僅干細胞移植的臨床研究就已超過2000項，但獲批的藥物很少，僅有干細胞藥物Prochymal和前列腺腫瘤疫苗Provenge兩種。

2.4 個體化用藥 安全、有效、經濟、適當?shù)摹皞€體化用藥”一直以來都是臨床用藥的最高追求，也是醫(yī)院制劑的基本職責。但是隨著人類基因組計劃的完成和分子生物技術的不斷創(chuàng)新，傳統(tǒng)的從患者生理狀況、血藥濃度等角度出發(fā)制訂藥物治療方案的“個體化用藥”已遠遠不夠。研究表明，人體藥物代謝酶、藥物轉運蛋白和藥物作用靶標或受體的基因多態(tài)性，可能是導致藥物治療中藥效和不良反應存在個體差異的主要原因。因此，更科學的“個體化用藥”模式應該是基于藥物基因組學，通過對患者的基因分型，有針對性的選擇藥物或劑量，來提高藥物療效、減少毒副反應。目前以基因為導向的新的“個體化用藥”模式已在臨床上用于指導抗高血壓、抗凝血、抗腫瘤等藥物的合理使用[10]。

3 醫(yī)院制劑部門的發(fā)展新思路

3.1 醫(yī)療新技術治療制品的研發(fā)困境 在各醫(yī)療新技術中發(fā)揮治療作用的不再是傳統(tǒng)的藥物，而是基因、細胞、組織工程產品等生物制品，用藥物稱呼它們已不適合，因此筆者將它們統(tǒng)稱為治療制品。這些治療制品經歷數(shù)十年的發(fā)展歷史，已積累了大量的臨床試驗數(shù)據(jù)，可獲批上市卻很少。這是因為:①人們尚不能全面解讀人類基因、細胞的運轉、調控機制和疾病的分子機制，治療制品的安全性、有效性還有待進一步驗證。②某些適應證十分罕見，臨床病例少，使得其治療制品的研發(fā)投資大、風險高、市場小，阻礙了投資者的開發(fā)熱情。③很多治療技術直接取材于患者，生產制備的時間、場所受到限制，難以形成一個產業(yè)化的模式[11]。可以預料，由于存在諸多障礙，在當前和今后很長一段時間內，這些治療制品依然不可能出現(xiàn)大規(guī)模的上市的情況。

3.2 制劑部門的機遇 醫(yī)療機構自制治療制品具有明顯優(yōu)勢。因為醫(yī)療機構是針對患者的具體情況來制備治療制品，避免了缺乏病例的困擾，也不必考慮廣泛的安全性，所以成本和難度將大幅降低。而且絕大多數(shù)治療制品需要采集患者自體細胞，具有顯著的個體化特征，不可能通過工業(yè)化大規(guī)模生產，只有醫(yī)療機構自制才是最方便臨床應用的模式。

制劑部門應努力承擔起治療制品的制備任務。目前，基因、細胞、組織工程等技術的臨床應用規(guī)模有限，多為臨床科室自行組建實驗室制備相關的治療制品。為了醫(yī)療技術的發(fā)展與規(guī)范，統(tǒng)籌分配資源，組建統(tǒng)一的制備中心是必然的趨勢。雖然相關權責尚無明文規(guī)定，但是從我國已出臺的一系列政策法規(guī)來看，如《醫(yī)療技術臨床應用管理辦法》《人基因治療研究和制劑質量控制技術指導原則》《人體細胞治療研究和制劑質量控制技術指導原則》《組織工程化組織移植治療技術管理規(guī)范(試行)》《自體免疫細胞(T細胞、NK細胞)治療技術管理規(guī)范(征求意見稿)》《細胞移植治療技術管理規(guī)范(征求意見稿)》等，治療制品的制備、檢驗等均要求按照《藥品生產質量管理規(guī)范》的要求進行管理。因此無論是從專業(yè)背景還是生產經驗來看，制劑部門都比臨床手術科室更適合承擔制備治療制品的任務。

3.3 制劑部門生產相關治療制品的障礙

3.3.1 政策障礙 我國法律規(guī)定，除變態(tài)反應原外的生物制品不得作為醫(yī)療機構制劑申報，這些治療制品本質上還是生物制品，因此不可能獲得制劑注冊文號。制劑部門生產這些治療制品存在法律上的隱患，這是阻礙制劑部門參與醫(yī)療新技術的首要障礙。

3.3.2 技術障礙 由于歷史原因，制劑部門高級專業(yè)人才不多，科研能力薄弱。而上述的醫(yī)療新技術尚處于發(fā)展階段，其治療制品的制備工藝也尚未成熟，因此操作人員在制備和質量管理中需要對實際的問題做出正確的判斷和處理，并能根據(jù)細胞的生物特性與臨床醫(yī)師溝通，制訂適合患者的治療方案。所以無論是設備設施還是人員技術儲備，制劑部門目前都難以滿足醫(yī)療新技術臨床科研和應用的需要，生產合格的治療制品尚有困難。

3.3.3 經濟障礙 制劑部門與臨床科室在治療制品的制備權屬上存在利益沖突，而后者占據(jù)更主動的地位。以DC-CIK細胞免疫治療為例，廣東省三級醫(yī)院的政府指導價為每次1410元，其中包括藥物、培養(yǎng)液、體外細胞培養(yǎng)、輸注等所有操作的收費(見廣東省物價局和廣東省衛(wèi)生廳于2006年6月16日頒布的《中央、軍隊、武警省屬駐穗非營利性醫(yī)療機構醫(yī)療服務價格》)。制劑部門若要承擔體外細胞培養(yǎng)的任務，不可能另立收費項目，所以必然會降低臨床科室的業(yè)務收入。在當前條件下，臨床科室不可能主動放棄這一部分收入，因此制劑部門很難獲得治療制品的生產權利。

3.4 制劑部門參與醫(yī)療新技術的措施

3.4.1 厘清法律責任 治療制品是否屬于藥物，其生產歸屬食品藥品監(jiān)督管理局還是衛(wèi)生部門監(jiān)管和審批，目前在全世界范圍內都存在一定爭議[11-13]。筆者認為，這些治療制品是個體化醫(yī)療的產物，制劑部門生產這些治療制品，只是利用自身的軟硬件條件，發(fā)揮為臨床醫(yī)療、科研服務的職責，將治療制品的制備場所從臨床科室轉移到制劑部門，并不是作為制劑供應大眾，與現(xiàn)行的法規(guī)并不沖突。

3.4.2 加強人才和技術的積累 可根據(jù)法規(guī)的要求，通過招聘或培養(yǎng)具備細胞采集、加工、檢定、保存等資質的專門技術人才，完善制備、分析、檢測所需的儀器設備，建立規(guī)范的質量管理體系，為深入?yún)⑴c醫(yī)療新技術的臨床應用打下基礎。

3.4.3 積極的與臨床科室合作開展相關研究 一方面可以通過科研進一步提高自身的水平，另一方面則是要在科研合作中展現(xiàn)自身從事藥品生產多年，熟悉GMP要求，具有更專業(yè)的生產、檢驗、質量控制與管理經驗的優(yōu)勢，與臨床科室共同營造一個雙贏的局面，從而獲取臨床的信任，獲得為其提供治療制品的機會。

4 結束語

隨著科學的進步，各項技術必然會越來越多應用于臨床，建立獨立的“生物治療中心”將有利于統(tǒng)籌醫(yī)院的資源和推動相關產業(yè)的發(fā)展[11]。鑒于治療制品的藥品屬性，醫(yī)院制劑部門參與其中是具有得天獨厚的優(yōu)勢的。但這要求醫(yī)院制劑部門能夠未雨綢繆，努力提高自身積累，加強自身的技術實力和軟硬件水平，積極的參與到當前臨床的科研、治療中去，才能在今后醫(yī)療新技術大規(guī)模臨床應用時占據(jù)有利地位，不至于被淘汰出局。在醫(yī)藥科技日新月異的今天，醫(yī)院制劑想獲得生存和發(fā)展的空間，歸根到底還是必須提高自身的技術含量，體現(xiàn)為臨床服務的價值。醫(yī)院制劑部門若能發(fā)揮自身的優(yōu)勢，抓住醫(yī)療新技術帶來的機遇，將有望在未來的醫(yī)藥領域重新占據(jù)重要的地位。

[1]宋洪濤，張晶，周欣，等.當前醫(yī)院制劑發(fā)展策略與研發(fā)思路探討[J].中國藥房，2009，20(13):997 －999.

[2]費改順，盛杰，賈正平.試論醫(yī)院制劑的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢[J].國際中醫(yī)中藥雜志，2010，32(4):376 －377.

[3]趙懷全，王雪，張芳.北京市醫(yī)療機構制劑現(xiàn)狀研究[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2012，32(13):1060 －1062.

[4]The Journal of Gene Medicine.Gene Therapy Clinical Trials World Wide[EB/OL].[2013 －10 －27].http://www.wiley.co.uk/genmed/clinical/.

[5]虎艷.基因治療研究進展[J].生物學教學，2008，33(3):2－5.

[6]曹誼林，劉偉，張文杰，等.組織工程研究進展[J].上海交通大學學報:醫(yī)學版，2012，32(9):1241 －1245.

[7]任高宏，裴國獻.組織工程化組織的初步臨床應用[J].中國臨床康復，2006，10(45):152 －156.

[8]韓平，解慧琪，羅靜聰，等.細胞治療臨床應用新進展[J].中國修復重建外科雜志，2008，22(2):221 －227.

[9]錢其軍，吳孟超.腫瘤過繼細胞治療——老故事新演繹[J].中國腫瘤生物治療雜志，2011，18(1):1 －6.

[10]MA Q，LU A Y.Pharmacogenetics，pharmacogenomics，and individualized medicine[J].Pharmacol Rev，2011，63(2):437－459.

[11]王小寧.“霧里看花”的中國生物治療產業(yè)[J].中國醫(yī)藥生物技術，2012，7(3):161 －163.

[12]白玉，李偉，尹紅章.基因治療藥物研發(fā)和管理現(xiàn)狀[J].中國新藥與臨床雜志，2011，30(3):172－175.

[13]許琦敏.干細胞，是得好好管起來[N].文匯報，2012－08－07(07).