c-Kit激酶抑制劑的研究與開發

王佩倍，龐俊霞，賴宜生

（中國藥科大學新藥研究中心，江蘇 南京 210009）

·綜述與專論·
REVIEW AND MONOGRAPH

c-Kit激酶抑制劑的研究與開發

王佩倍，龐俊霞，賴宜生*

（中國藥科大學新藥研究中心，江蘇 南京 210009）

c-Kit是典型的Ⅲ型受體酪氨酸激酶，在腫瘤的發生發展以及侵襲、遷移和復發過程中起著十分重要的作用，是目前腫瘤分子靶向治療的熱門靶標之一，其抑制劑也成為抗腫瘤藥物研究與開發的熱點。簡介c-Kit激酶及其激活型突變與腫瘤發生發展的關系，著重綜述近年來已上市和處于臨床試驗階段的c-Kit激酶抑制劑及其耐藥機制研究。

c-Kit激酶抑制劑；c-Kit激活型突變；c-Kit耐藥型突變；腫瘤治療

受體酪氨酸激酶c-Kit（又稱CD117）是由逆轉錄病毒原癌基因c-kit編碼的一類具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體蛋白，與血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、巨噬細胞集落刺激因子-1受體（CSF-1R）和Fms樣酪氨酸激酶受體3（FLT3）共同組成Ⅲ型受體酪氨酸激酶超家族，其在腫瘤發生發展過程中起著十分重要的作用[1]。因此，c-Kit是目前腫瘤分子靶向治療的熱門靶標之一。

1 c-Kit激酶

編碼c-Kit激酶的原癌基因c-kit位于人體4號染色體（4q11-12）上，長約90 kb，由21個外顯子組成，其編碼的c-Kit是相對分子質量為145 000的跨膜糖蛋白，全長為976個氨基酸，在進化過程中高度保守[2]。

c-Kit激酶由胞外域、跨膜域和胞內域組成，其胞外域位于N末端，包含520個氨基酸，由5個免疫球蛋白樣結構域（D1～D5）組成，其中D1～D3是配體結合區，D4～D5是單體二聚化區；跨膜域包含23個氨基酸；胞內域即酪氨酸激酶結構域位于C末端，包含433個氨基酸，可細分為近膜區（JMD）、三磷酸腺苷（ATP）結合區、激酶插入區和A-loop區（見圖1）[3]。……