痛風顆粒劑的成型工藝優選

陳梓賢，李建利,2，羅悅，王利潔

痛風顆粒為四川省中醫藥科學院中醫研究所針對風濕病風濕痹痛證所研制的新藥，是祖傳秘方經現代制劑技術制備而成。本品復方由金銀花、板藍根、膽南星、天竺黃、防己等中藥組成，在長期的臨床療效觀察中，發現其具有良好的鎮痛、抗炎效果。但因劑型為湯劑，需低溫貯存以保證藥效，影響了藥物便攜性，且保質期短，易腐敗，患者對藥物的順從性差。前期工作已完成對該制劑的提取、干燥工藝的研究，發現其浸膏粉含水量高、吸濕性較強、易結塊、流動性較差，需加入輔料以改善其物理特性[1]，使得制備的顆粒劑質量更加穩定可靠，便于患者服用，并適用于規模化生產。

1 儀器與材料

1.1 儀器

DJ600-2電子天平（成都倍塞克儀器儀表研究所）；FN1104N型電子天平（上海民橋精密科學儀器有限公司）；DHG-9140A型電熱恒溫鼓風干燥箱（上海齊欣科學儀器有限公司）；電熱套（北京中興偉業儀器有限公司）。

1.2 材料

痛風處方浸膏粉（四川省中醫藥科學院中醫研究所制劑研究室自制），可溶性淀粉、甘露醇、乳糖、糊精為藥用規格，乙醇為藥用乙醇，其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 顆粒劑的制備

取不同比例的本方浸膏粉和輔料過80目篩混勻，以80%乙醇為潤濕劑制成軟材，過篩（12目）制粒，70 ℃烘干，整粒，即得。

2.2 輔料種類及用量篩選

2.2.1 輔料種類的初步篩選 以吸濕率為指標，考察輔料對本方浸膏粉防潮性能的影響，初步篩選輔料種類。將浸膏粉平鋪于培養皿內，置于裝有P2O5的干燥器內48 h脫濕平衡，分別將乳糖、糊精、可溶性淀粉、甘露醇、乳糖-糊精（1:2）、乳糖-糊精（1:4）與浸膏粉按1:1混勻[2]。稱取藥粉與輔料混合物2 g，置于恒重后稱量瓶中，立即精密稱定稱量瓶與藥物質量，置于相對濕度75%（25 ℃的NaAc飽和溶液）的干燥器（稱量瓶加蓋）內，分別于6、12、24、36、48 h精密稱定稱量瓶與藥物質量。平行2份，計算吸濕率，繪制吸濕曲線（見圖1）。

吸濕率=（m吸濕后－m吸濕前）/m吸濕前 ×100%

圖1 痛風處方浸膏粉與不同輔料等量配比吸濕率曲線圖

由圖1可知，輔料防潮順序為乳糖＞甘露醇＞可溶性淀粉＞乳糖-糊精（1:2）≈乳糖-糊精（1:4）≈糊精。混合輔料中乳糖含量越高，防潮性越好，但乳糖吸濕，易粘結成團，抗液化能力不強，而糊精吸濕后仍具較好成形性，綜合結果表明通過變化糊精、甘露醇、乳糖三種輔料的用量可獲得成形性和流動性較高、吸濕率較低的顆粒。

2.2.2 輔料種類及用量的優化 將浸膏干粉與糊精、乳糖和甘露醇輔料按表1比例混勻，按步驟“2.1”項進行制粒，并對顆粒的顆粒外觀、成型率（通過一號篩和不能通過五號篩的占顆粒總重的百分率）、流動性（固定漏斗法測定休止角）、含水量（《中國藥典》2010年版一部附錄IXH“水分測定法”項下“烘干法”測定[3]）、吸濕率進行測定[4]，以顆粒色澤均勻度和成型率最大值；休止角、含水量和吸濕率最小值作為參照分別進行歸一化，進行綜合評分，篩選出合適的三元輔料配比。

顆粒色澤均勻度分級標準：顆粒不均、色澤不一、有結塊為0～3分；顆粒色澤均勻一般、有結塊為3.5～6分；顆粒色澤較均勻、無結塊為6.5～9分；顆粒均勻、色澤一致、無結塊為9.5～10分[5]。

溶化性分級標準：全部溶解，靜置片刻后有白色沉淀為0～3分；全部溶解，靜置片刻后有少許白色沉淀為3.5～6分；全部溶解，靜置片刻后無沉淀為6.5～9分；全部較快溶解，靜置片刻后無沉淀為9.5～10分。試驗結果見表2。

表1 浸膏粉與三元混合輔料的配比

表2 三元輔料配比篩選的顆粒評價結果

綜合評分=[（成型率/最大成型率）×0.2＋（最小休止角/休止角）×0.1＋（最小含水量/含水量）×0.2＋（最小吸濕率/吸濕率）×0.2＋（顆粒外觀均勻度值/最大顆粒外觀均勻度值）×0.2＋（溶化性分值/最大溶化性分值）×0.1] ×100

由表2綜合評分結果可知，2號處方顆粒在成型性、流動性、水分、吸濕率檢查項目中最優，因此確定2號處方，即乳糖∶甘露醇∶糊精=0.1:1:0.5，為三元輔料的最優配比。

2.3 成型工藝參數的優化

依據相關文獻[6～9]及預試驗的結果，采用L9(34)正交試驗設計表，以浸膏粉與三元輔料用量比例、潤濕劑乙醇的體積分數及乙醇用量為因素，各因素確定3個水平（見表3），以制得的顆粒的成型性、流動性、水分、吸濕性為考察指標，進行綜合評分，獲得最佳的成型工藝。正交分析結果見表4和表5。

表3 痛風顆粒成型工藝正交試驗因素水平

表4 痛風顆粒成型工藝正交試驗設計及結果

綜合評分=[（成型率/最大成型率）×0.25＋（最小休止角/休止角）×0.25＋（最小含水量/含水量）×0.25＋（最小吸濕率/吸濕率）×0.25] ×100

結果表明：根據綜合評分結果，由直觀分析可得影響成型效果的因素大小為：A＞B＞C，最佳工藝參數為A3B3C3。由方差分析結果表明，浸膏粉與物料配比對顆粒劑成型性影響顯著，乙醇體積分數及乙醇用量對顆粒劑成型性影響不顯著。結合工業化生產中節約能效，降低成本考慮，確定最佳成型工藝條件為A3B2C2，即浸膏粉∶輔料（糊精∶甘露醇∶乳糖=0.1:1:0.5）為1:2，乙醇體積分數為80%，乙醇用量為11%。

2.4 工藝驗證

根據篩選得到的最佳成型工藝參數A3B2C2進行三批次驗證。所得顆粒外觀，粒度，水分，溶化性等均符合《中國藥典》2010年版一部附錄ⅠC“顆粒劑”項下相應要求[3]：顆粒色澤均勻一致，無結塊現象：粒度94.21%（RSD為0.97%），成型性較高，含水量較低，為0.81%（RSD為1.32%，其浸膏粉含水量為8.32%）；休止角為30.62°（RSD為1.17%），流動性好；吸濕率為12.55%（RSD為0.76%，浸膏粉吸濕率為24.58%），吸濕性顯著降低。該成型工藝參數可靠，穩定，重復性好，所得顆粒外觀，成型性和溶化性良好，水分低，流動性好，吸濕性低。

3 討論

3.1 本復方浸膏粉有較強吸濕性，故直接制粒有一定的難度，試驗設計為復方中膽南星與天竺黃粉碎成細粉作為賦形劑按處方比例加入，以減少輔料用量，但粉碎過程中發熱粘連結塊影響效果，后改用直接加入水煎煮提取浸膏制粒。制粒過程中篩選多種輔料，并選用混合輔料以提高成型率和吸濕率，其甘露醇和乳糖具有一定甜度亦作為矯味劑改善口感。

3.2 本試驗篩選潤濕劑乙醇的體積分數及用量對工藝影響雖不顯著，但試驗過程中觀察到，選用過低體積分數乙醇和乙醇用量過高會造成不易過篩，粘結篩網，過篩后堆積成塊。輔料配比篩選過程中對顆粒外觀和溶化性進行賦值分級評分，使試驗數據更直觀準確。

3.3 本試驗針對輔料三元配比采用單因素考察，應用正交試驗法篩選工藝參數簡單可行，制得顆粒符合《中國藥典》2010年版一部附錄“顆粒劑”項下檢查要求，適合工業化生產。

[1] 王娟,劉漢清.通脈顆粒的成型工藝研究[J].中藥材,2006,29(7):724.

[2] 張健偉,劉力.復方鹿角顆粒的成型工藝優選[J].中國實驗方劑學雜志,2013,19(9):15.

[3] 國家藥典編委會.中華人民共和國藥典[S].北京:中國醫藥科技出版社,2010:附錄:6-52.

[4] 譚瑩,邱麗穎.“益元抑瘤湯”顆粒劑的成型工藝研究[J].中成藥,2013,35(9):2050.

[5] 譚安薔,蔣林.正交設計優選癌痛消顆粒的成型工藝[J].中國實驗方劑學雜志,2011,17(7):16.

[6] 李德秀,程天貴.扶正防喘顆粒劑的成型工藝研究[J].時珍國醫國藥,2004,15(12):831.

[7] 宋娟娜,孫文基.清口顆粒無糖型顆粒劑成型工藝的研究[J].第四軍醫大學學報,2008,29(14):1334.

[8] 孫文格,鄭倩.正交設計法優選調胃顆粒的成型工藝[J].時珍國醫國藥,2010,21(1):116.

[9] 王妍,梁志強.小兒百部止咳顆粒的成型工藝[J].中國實驗方劑學雜志,2011,17(1):21.