白及的化學成分及生物活性研究進展

仰蓮，彭成，李小紅，劉娟，郭力，熊亮

白及為蘭科植物白及Bletilla striata(Thunb.) Reiehb.f. 的干燥塊莖，又名連及草、白芨等。分布于河南、河北、陜西、甘肅及長江以南地區(qū)。其味苦、甘、澀，微寒；歸肺、肝、胃經(jīng)。功能收斂止血，消腫生肌，主治咯血、吐血、外傷出血、瘡瘍腫毒、皮膚皸裂[1]。現(xiàn)代藥理研究表明，白及具有止血、抗?jié)儭㈩A防腸粘連、抗菌、抗腫瘤、促進傷口愈合等功效。此外，白及多糖類成分具有抗菌、抗失血性休克、保護皮膚、延緩衰老等功效，同時也是目前藥用輔料的研究熱點[2]。為了促進白及的進一步研究和開發(fā)，本文對其化學成分及藥理研究現(xiàn)狀作一綜述，以期提供一定的參考。

1 白及的化學成分研究

較早研究白及化學成分的是日本Kyoritsu大學，主要分離得到了白及多糖類成分[3]。隨后日本Mukogawa女子大學藥學院、Osaka大學藥學院以及國內(nèi)的第二軍醫(yī)大學藥學院、南京大學生命科學院、解放軍醫(yī)院等對白及進行了更深入的化學成分研究，相繼從中分離得到了菲類（phenanthrenes）、聯(lián)菲類（biphenanthrenes）、聯(lián)菲醚類（dihydrophenanthrene ethers）、聯(lián)芐類（bibenzyls）、以及甾體（steroids）和三萜類（triterpenes）等化合物。

1.1 菲與雙氫菲類

菲類化合物是白及中報道較多的一類成分，簡單的菲與雙氫菲也是構(gòu)成復雜菲類化合物的結(jié)構(gòu)母核。目前已報道了8個菲類化合物（Ⅰ）、6個雙氫菲類化合物（Ⅱ），都是母核4位有甲氧基取代，2位和7位有羥基或甲氧基取代,而5位很少有取代基。它們的結(jié)構(gòu)和名稱分別如圖1和表1所示。

圖1 白及中菲（Ⅰ）及雙氫菲（Ⅱ）類化合物的母核

表1 白及中菲（Ⅰ）及雙氫菲（Ⅱ）類化合物名稱與結(jié)構(gòu)

1.2 聯(lián)菲類及聯(lián)菲醚類

白及聯(lián)菲或聯(lián)菲醚為兩個簡單的菲或雙氫菲類連接而成，目前報道的有1,1′-聯(lián)菲（15-17）和1,3′-聯(lián)菲（18-20）以及7,8′-聯(lián)菲醚類（21-24），它們的名稱和結(jié)構(gòu)見圖2和表2。

圖2 白及中的聯(lián)菲及聯(lián)菲醚類化合物（15-24）

表2 白及中的聯(lián)菲類和聯(lián)菲醚類化合物的名稱與結(jié)構(gòu)

1.3 其它菲類

白及中還分離得到了一些復雜的菲類化合物如菲并螺甾內(nèi)酯類（25）、菲并吡喃類（26-28）、苯甲酰菲（29）和菲糖苷類（30-33）。其結(jié)構(gòu)和名稱如圖3、表3所示。

圖3 白及中的其它菲類化合物（25-33）

表3 白及中的其它菲類化合物名稱及結(jié)構(gòu)

1.4 聯(lián)芐類

聯(lián)芐類化合物是白及中的另一大類成分，也是生物合成菲類化合物的前體物質(zhì)[17]。聯(lián)芐類化合物結(jié)構(gòu)多變，從簡單的聯(lián)芐（34-39）到復雜的單芐基聯(lián)芐（40-45）、雙芐基聯(lián)芐（46-48,53）和三芐基聯(lián)芐（49-52）等，分為以下Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ四種母核類型的共20個化合物。他們的結(jié)構(gòu)和名稱分別如圖4、表4所示。

圖4 白及中的聯(lián)芐類化合物的基本母核Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ及化合物53

表4 白及中的聯(lián)芐類化合物的名稱及結(jié)構(gòu)

1.5 其它類

白及中除分離得到了聯(lián)芐和菲類化合物外還報道了較為特殊的C-32和C-31環(huán)菠蘿蜜烷型三萜（54-58）[21]，C-32環(huán)菠蘿蜜烷型三萜只在少數(shù)幾種植物中出現(xiàn)，如Krameria pauciflora[22]。兩個1位氧苷的甾體皂苷（59-60）據(jù)報道具有很好的抗癌活性[23]。還報道了有2-異丁基蘋果酸葡萄糖氧基芐酯類化合物（61-65）[8,20]，木脂素類五味子醇甲[19]、丁香酚樹脂[24]以及一些小分子化合物如咖啡酸[24]、大黃素甲醚[4]等。

圖5 白及中的其他類化合物結(jié)構(gòu)

2 白及生物活性研究

2.1 白及抗腫瘤、抗癌活性研究

白及膠已作為一種栓塞劑用于腫瘤的介入治療。白及膠又叫白及多糖、白及甘露聚糖，由多種小分子的糖類聚合而成，無抗原性和致熱原性，組織相容性好。白及膠還具有較好的靶向性并且能促進凝血形成血栓[25]，對腎臟、肝臟等器官的腫瘤介入治療具有良好的效果[26,27]。白及多糖微球作為一種新型的栓塞劑型，其制備工藝也正被廣泛的研究[28]。此外，白及膠還能夠直接抑制腫瘤血管內(nèi)皮因子與其受體的結(jié)合從而抑制腫瘤血管的生成[29]。白及單體抗癌活性研究較少，發(fā)現(xiàn)59和60號化合物對A549, SK-OV-3, SK-MEL-2和HCT15細胞有明顯的細胞毒作用[23]，43和47號化合物具有抑制細胞維管束蛋白聚合的作用47號還能夠加強SN-38對K562/BCRP cells的細胞毒性[7]。在白及有效部位研究中，發(fā)現(xiàn)三氯甲烷層萃取物對誘導HL60型白血病細胞凋亡并抑制其增值的作用效果較佳[30]，也對小鼠黑色素瘤B16細胞有誘導凋亡的作用，其IC50達60.99 μg．mL-1[31]，白及的水提取液能夠抑制S180肉瘤的生長，并能夠延長小鼠的壽命，保護小鼠的肝細胞[32]。

2.2 白及對創(chuàng)面愈合作用的研究

《本草綱目》記載：“白及質(zhì)極粘膩，性極收澀，以此研末日服，能堅斂臟，封填破損，癰腫可消，潰敗可托，死肌可去，膿血可潔，有托早生新之妙用也。”白及臨床的消腫生肌之功效，其主要的有效物質(zhì)是白及多糖。現(xiàn)代研究表明白及在潰瘍、燒傷等創(chuàng)面具有良好的修復愈合作用。在胃潰瘍的治療中，白及多糖能附著在胃壁上形成一層保護膜，阻止胃酸和胃蛋白酶對潰瘍面的腐蝕，有利于潰瘍的愈合[33]；另一方面白及膠能夠促進表皮生長因子（EGF）及表皮生長因子受體（EGFR）的表達而降低腫瘤壞死因子(TNF-α)的表達，最終達到促進組織愈合的作用[34]。白及膠還能夠?qū)?chuàng)面有消炎和鎮(zhèn)痛的作用，其良好的藥理效用讓其成為貼膜劑的較優(yōu)之選[35]。而且白及膠作為一種天然的藥用輔料，有較好的生物相容性和生物降解性，為環(huán)境保護提供了有力的保證。

2.3 白及抗氧化作用的研究

白及的抗氧化作用已逐漸被應用到美容護膚中。白及多糖對氯化鈷(CoCl2)誘導人角質(zhì)形成細胞( human keratinocytes，HKC)氧化應激和炎癥損傷體外模型具有保護作用，還能夠調(diào)節(jié)JAK/STAT信號通路的JAK2表達水平，從而抑制下游炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素IL-6和IL-8等的釋放，這可能是白及多糖保護HKC抗氧化損傷的機制之一[36]。在對抗自由基方面白及多糖琥珀酸酯具有很好的對抗自由基OH?和O2-?的活性，且白及多糖被琥珀酸酯化后其抗氧化活性隨著取代度的增強而增強[37]。白及抗氧化活性部位的篩選實驗，采用羥基自由基(?OH)體系、二苯代苦味基肼自由基(DPPH?)體系對Fe3+進行還原能力試驗，發(fā)現(xiàn)乙酸乙酯部位具有較好的抗氧化活性，對?OH和DPPH?的清除作用最強，其IC50值分別為0.238 mg．mL-1、0.076 mg．mL-1[38]。

2.4 白及止血活血活性的研究

眾所周知，白及為臨床止血良藥。研究表明白及的正丁醇和水提取部位能夠顯著的提高ADP誘導的血小板聚集率，而乙酸乙酯部位作用剛好相反，有延遲凝血的作用[39]。其作用機制主要是增強血小板第III因子的活性，縮短凝血酶生成時間抑制纖維蛋白酶的活性，同時也使細胞凝聚形成人工血栓而止血[40]。

2.5 白及抗菌活性研究

白及抗炎愈創(chuàng)的作用讓研究者注意到白及的抗菌活性作用上面，而早期白及抗菌活性研究的較少，僅日本學者對分離的少數(shù)化合物進行了抗菌活性研究，具研究菌種較少[11,20]。后來，在白及抗菌活性有效部位研究中發(fā)現(xiàn)白及水煎液對變形鏈球菌的抑制作用[41]可用于防齲齒，乙酸乙酯部位具有廣譜抗菌活性[42]。另外，康莊等就白及膠的體外抗菌實驗發(fā)現(xiàn)，白及粉中加入泛影葡胺及生理鹽水，制成的凝膠體能夠有效殺死或抑制耐藥結(jié)核桿菌的生長[43]。

2.6 其它

白及作為肺科良藥，其多糖類成分能夠抑制肺組織中羥脯氨酸（Hyp）的含量，從而減輕肺組織的病理損傷，最終達到預防和延緩肺組織纖維化的進程[44]。白及萜類化合物能夠明顯的抑制血管的生成，同時對人臍靜脈內(nèi)皮細胞有明顯的誘導凋亡的作用[45]。此外，白及還有一定的免疫功能[46]。

3 小結(jié)

白及現(xiàn)代藥理活性及物質(zhì)基礎(chǔ)的研究相輔相成，逐漸推動著中藥白及的開發(fā)與發(fā)展。白及多糖類成分因其優(yōu)良的性能，已被開發(fā)作為腫瘤血管栓塞劑、代血漿以及作為貼劑的成膜材料等。而白及的廣譜抗菌活性，為臨床耐藥菌的治療提供了可能的選擇。同時白及對腫瘤的細胞毒性研究也為中藥在臨床治療腫瘤及癌癥病例提供了可靠的參考。還需進一步的研究白及抗菌活性和抗腫瘤活性物質(zhì)基礎(chǔ)及更為深入的藥理機制研究，為白及的開發(fā)利用指明方向。

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