靜脈溶栓治療后繼發梗死區外出血轉化1例臨床報道

曹進，嚴慎強，樓敏

1 病例介紹

患者女性，72歲，因“突發言語困難伴右側肢體乏力4 h”于2012年3月14日經急診入院。患者于4 h前（6∶00 am）醒來后發現言語困難，右側肢體乏力，但仍可活動肢體，可步行，無頭暈頭痛，無惡心嘔吐，無肢體抽搐，送至我院急診。考慮“腦血管病”可能，啟動“溶栓流程”。

既往史：2型糖尿病10余年，具體用藥及血糖控制情況不詳。否認高血壓病、吸煙、飲酒等病史，否認家族遺傳病史。

入院查體：急診室：右上肢血壓174/88 mmHg，左上肢血壓168/80 mmHg，心率80次/分，體溫36.9℃，呼吸20次/分，心肺腹查體無異常。神經系統查體：神志清，語言表達不能，雙側瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，對光反射靈敏，雙側額紋對稱，右側鼻唇溝變淺，口角左歪，右側肢體肌力4級，左側肢體肌力5級，雙側肌張力正常，右側巴氏征陽性，左側巴氏征可疑陽性，腱反射正常，深淺感覺無異常，美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分5分。

實驗室檢查：血常規：血紅蛋白160 g/L，白細胞計數10.3×109/L，中性粒細胞56.2%，血小板164×109/L；心肌酶譜+生化：肌酸激酶69 U/L，葡萄糖16.78 mmol/L，肌酐52 μmol/L，尿素氮5.11 mmol/L；凝血譜：國際標準化比值1.09，活化部分凝血活酶時間25.6 s，血漿纖維蛋白原4.47 g/L，D-二聚體180 μg/L。

頭顱多模式磁共振（2012-03-14，溶栓前）：左額葉及左側腦室前角旁新發腦梗死，體積約4 ml；左側頸內動脈狹窄，左側中動脈M2段分支減少；左側大腦中動脈供血區廣泛低灌注，體積約40 ml，灌注加權像（perfusionweighted imaging，PWI）/彌散加權像（diffusion-weighted imaging，DWI）≥1.2，PWI-DWI（病灶體積差）≥10 ml；液體衰減反轉恢復序列（fluid-attenuated inversionrecovery，FLAIR）示雙側皮層下及側腦室旁多發對稱性白質高信號改變；磁敏感序列未見出血（圖1）。

入院診斷：腦梗死

左側大腦中動脈供血區

大動脈粥樣硬化性

動脈-動脈栓塞

左側頸內動脈狹窄

2型糖尿病

診療經過：患者在急診性MRI檢查顯示PWI/DWI≥1.2，PWI-DWI（病灶體積差）≥10 ml，DWI病灶體積＜70 ml，符合多模式影像指導下的超時間窗溶栓條件，收住入院擬行靜脈溶栓治療。入院后（11∶45 am）予重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療（5.3 mg靜脈推注，47.8 mg持續靜脈微泵60 min），同時予8 U胰島素皮下注射控制血糖及質子泵抑制劑等治療。靜脈溶栓4 h后患者出現嘔吐數次，為咖啡色胃內容物，查體：嗜睡，混合性失語，雙側瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，對光反射存在，頦胸3指，右側肢體肌力3級，左側肌力5級，肌張力正常，NIHSS評分12分。復查凝血譜：國際標準化比值1.45，活化部分凝血活酶時間26.1 s，血漿纖維蛋白原0.30 g/L，D-二聚體675 μg/L；查胃液隱血試驗3+。頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）（5∶45 pm）示左側顳葉及頂葉腦內血腫，左額顳頂部硬膜下血腫，蛛網膜下腔出血（圖2）。予氨甲苯酸0.3 g靜滴及適度脫水降顱壓治療。7 d后神志轉清，12 d后頸部CT血管成像（CT angiography，CTA）示：雙側頸總動脈分叉部混合斑塊，左側頸內動脈起始部重度狹窄。15 d后復查頭顱CT示出血較前明顯吸收。21 d后患者能簡單對答，右上肢肌力2級，右下肢3級，右側巴氏征陽性，左側肢體正常，出院繼續康復和口服藥物治療。出院囑予阿托伐他汀穩定斑塊，控制血壓血糖等藥物，轉至當地醫院康復。3個月后來我院門診隨訪，可說出2～3字詞語，理解無障礙，右側肢體肌力3級，改良Rankin量表評分4分，Barthel指數45分。

出院診斷：左側腦梗死伴出血轉化

左側頸內動脈狹窄

2型糖尿病

高血壓3級 極高危組

上消化道出血

2 討論

圖1 患者溶栓前多模式磁共振檢查

圖2 溶栓后5 h頭顱計算機斷層掃描

遠隔部位腦實質出血（remote parenchymal hemorrhage，PHr），指在遠離癥狀責任缺血區，自身無明顯缺血損傷的腦區出現單發或多發的腦出血。腦梗死靜脈溶栓治療后發生PHr的比例在1.3%～3.7%[1-3]。出血原因分為兩類：系統性原因，如白血病及其他出血性疾病、腫瘤、血管炎、靜脈竇血栓形成等；腦血管結構異常，如動靜脈畸形或腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）[3]。最近，卒中治療安全實施-國際卒中溶栓治療登記（Safe Implementation of Treatment in Stroke International Stroke Thrombolysis Register，SITS-ISTR）研究發現，梗死區內出血與心房顫動、NIHSS評分、CT血管高密度征、血糖升高或糖尿病有關，而PHr與女性、既往卒中病史和高齡有關[4]。隨后研究者提出假說：PHr可能與CAA有關，因為CAA在高齡及女性人群中更常見，這正好與PHr的危險因素相同。CAA主要與自發性腦葉出血有關，但和缺血性腦梗死無關。如果缺血性腦梗死患者合并有CAA行靜脈溶栓治療，有可能發生與腦梗死區域無關的腦出血[4]。

腦白質高信號改變也是溶栓后出血的危險因素。一項多中心的回顧性研究發現，中重度的腦白質高信號患者溶栓后出血風險增加[5]，但其是否與遠隔部位腦實質出血有關尚缺乏研究。腦白質高信號與既往腦微循環障礙所致的慢性損傷有關，可能增加血管破裂和出血風險；而卒中對內皮細胞和星形膠質細胞的損傷進一步破壞了血腦屏障。最新的一項有病理學證據的研究表明，腦白質高信號的分布是CAA的獨立預測因素，甚至在不合并腦葉微出血（cerebral microbleeds，CMBs）的CAA亞組中仍有獨立預測能力[6]。

本例患者為分水嶺區腦梗死靜脈溶栓后出現廣泛遠隔部位腦實質及硬膜下、蛛網膜下腔出血轉化。患者溶栓前臨床特點包括基線血糖高、彌漫性腦白質高信號病變、覺醒卒中，溶栓后復查凝血譜提示低纖維蛋白原血癥。正如上文所述，腦白質高信號改變可能是患者溶栓后廣泛出血的一個原因，另外，本例患者同時發生了低纖維蛋白原血癥，近期研究顯示溶栓6 h后纖維蛋白原濃度下降超過2 g/L是預測溶栓后出血的顯著且獨立因素[7]。

綜上所述，彌漫的腦白質高信號改變可能增加靜脈溶栓后出血轉化的風險，其與梗死區外出血的關系需要更多的研究，而溶栓后纖維蛋白原的急劇下降可能提示了本患者出血轉化的發生。

1 Wahlgren N. SITS-MOST investigators. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST):an observational study[J]. Lancet, 2007, 369:275-282.

2 National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Intracerebral hemorrhage after intravenous t-PA for ischemic stroke[J]. Stroke, 1997, 28:2109-2118.

3 Trouillas P, von Kummer R. Classification and pathogenesis of cerebral hemorrhages after thrombolysis in ischemic stroke[J]. Stroke, 2006,37:556-561.

4 Mazya MV, Ahmed N, Ford GA, et al. Remote or extraischemic intracerebral hemorrhage--an uncommon complication of stroke thrombolysis:Results from the Safe Implementation of Treatments in Stroke-International Stroke Thrombolysis Register[J]. Stroke,2014, 45:1657-1663.

5 Neumann-Haefelin T, Hoelig S, Berkefeld J, et al. Leukoaraiosis is a risk factor for symptomatic intracerebral hemorrhage after thrombolysis for acute stroke[J]. Stroke, 2006, 37:2463-2466.

6 Thanprasertsuk S, Martinez-Ramirez S, Pontes-Neto OM, et al. Posterior white matter disease distribution as a predictor of amyloid angiopathy[J]. Neurology,2014.

7 Matosevic B, Knoflach M, Werner P, et al. Fibrinogen degradation coagulopathy and bleeding complications after stroke thrombolysis[J]. Neurology, 2013,80:1216-1224.