卒中后反射性交感神經營養不良危險因素研究

葉青，李長清，王蕾，張仲，高勵

卒中后反射性交感神經營養不良（reflex sympathetic dystrophy，RSD）又稱卒中后肩-手綜合征（shoulder-hand syndrome，SHS），于1994年被國際疼痛研究學會歸納為復雜的局部疼痛綜合征Ⅰ型（complex regional pain syndrome I，CRPS-I），是臨床上較為常見的一種卒中并發癥。卒中后RSD主要發生在卒中后1～3個月，其發病率為12.5%～61%[1]，已成為影響卒中患者肢體神經功能康復要素之一。我們前瞻性登記了2011年4月～2013年1月在成都市第三人民醫院神經內科、神經外科及康復理療科住院治療的卒中患者，通過跟蹤隨訪12周，確定是否出現該并發癥，進而研究卒中后RSD的危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 該研究經成都市第三人民醫院倫理委員會批準，連續入組2011年4月～2013年1月在成都市第三人民醫院神經內科、神經外科及康復理療科住院治療的卒中（腦出血、腦梗死）患者。入選標準：①全國第四屆腦血管病學術會議的各類腦血管疾病診斷要點所確定的卒中診斷標準[2]，經頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查確診并除外顱內腫瘤；②不同程度損傷上肢運動功能，且該側肢體為首次受累；③入組患者意識清楚，檢查合作，無明顯智能減退，無陽性精神障礙個人史和家庭史；④卒中發病2周以內；⑤除外既往有心、肺、肝、腎等重要臟器嚴重病變的患者。所有入組者均簽署知情同意書。

隨訪12周后根據是否出現RSD分成2組：非RSD組，即卒中后12周內未出現RSD的患者；RSD組，即隨訪12周內出現RSD的患者。RSD診斷采用1994年國際疼痛研究學會RSD的診斷標準[3-4]，即：①有導致運動障礙的相關事件或因素；②持續疼痛、異常疼痛或痛覺過敏，而且疼痛程度與損傷不成比例；③在疼痛部位出現局部水腫、皮膚血流學改變、異常出汗功能；④除外外傷、肩周炎、頸椎病、心肌梗死等導致疼痛和功能障礙的情況。其中，第1條標準為非必要條件，滿足2～4條即可診斷。

1.2 研究方法

1.2.1患者登記 由經專門培訓后的神經內科醫師納入符合入組要求的病例，入組時填寫自制卒中登記表，包括性別、年齡、卒中類型（包括腦出血與腦梗死兩種）、運動功能障礙、肌張力變化等。登記既往史和伴發病，并對之量化評分（表1～2），相應疾病均依據其診斷標準。其中患肢運動功能采用Brunnstorm偏癱運動功標準：①肩峰下可觸及凹陷；②兩側肩正位片上患側肩峰與肱骨頭間隙＞14 mm，或患側與健側相比，患側的間隙比健側大10 mm。隨訪方式為門診復診，部分患者為社區回訪，隨訪人員為對患者不知情的神經科或康復科住院醫師或主治醫師。

表1 既往病史評分

表2 伴發病評分

1.2.3 統計分析 采用SPSS 13.0統計學軟件進行統計學分析。計數資料以頻數或百分比表示，采用卡方檢驗進行組間比較；符合正態分布的計量資料以（s）表示，偏態分布的計量資料以中位數（四分位數）表示，采用t檢驗或秩和檢驗進行組間比較，可信區間95%。檢驗水平設置為0.05。將單因素分析有意義的變量納入多因素回歸分析，用COX模型分析卒中后RSD獨立影響因素。能評價[5]的上肢運動功能評價，分為Ⅰ～Ⅵ級。肌張力分為減低和增高，肌張力增高采用改良Ashworth痙攣評定法（modified Ashworth Scale for Spasticity）[6]，分為0～Ⅳ級。患者入組時的神經功能評估采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）；生活能力的評定采用巴氏指數（Barthel Index，BI）。情緒狀態采用醫院焦慮抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS）評價，焦慮及抑郁評分均以≥8分作為陽性[7-8]。

1.2.2 隨訪 隨訪患者時間為卒中起病后第2周、4周、8周和12周，隨訪指標為RSD及肩關節半脫位的診斷標準所列內容。肩關節半脫位的診斷

2 結果

2.1 患者一般資料 符合入組標準的卒中患者共142例，失訪13例（9.2%），這13例在失訪前均未發生RSD；死亡2例（1.4%），余下127例資料完整者納入分析。127例患者，年齡41～86歲，平均年齡（69.8±8.4）歲。其中男性75例（59.1%），女性52例（40.9%）。既往史評分范圍1～15，平均5（4，8）分；合并癥評分范圍1～16分，平均6（4，10）分。腦出血39例，占30.7%；腦梗死88例，占69.3%。基線NIHSS 8（4，12）分。BI評分范圍10～100，平均50（40，60）分。隨訪期間發生肩關節半脫位者43例，占33.9%；發生RSD42例，占33.1%。

2.2 卒中后RSD出現與卒中時間關系 127例卒中患者隨訪期間共發生RSD42例，占33.1%。其中在起病后1周內4例（9.5%），1～2周10例（23.8%），2～4周15例（35.7%），4～8周8例（19.1%），8～12周5例（11.9%）。

2.3 卒中后RSD的單因素分析 為避免卡方檢驗時單元格期望值＜5，將Brunnstorm運動功能評價Ⅰ～Ⅱ級、Ⅲ～Ⅳ級、Ⅴ～Ⅵ級分別合為1組，肌張力減低、0級、Ⅰ級、Ⅰ+～Ⅱ級分別為1組。RSD組與非RSD組比較（表3～4），RSD組和非RSD組間性別、年齡、卒中類型、既往史評分、感覺障礙、合并癥評分、NIHSS評分及焦慮評分沒有顯著性差異。肩關節半脫位、抑郁評分、Brunnstorm偏癱運動功能評價、肌張力變化有顯著差異（表3）。

2.3 卒中后影響RSD發生的多因素分析 將前述進行單因素分析有意義（P＜0.05）的各項指標引入COX回歸模型，結果顯示影響卒中后RSD發生的獨立因素有：肩關節半脫位、運動功能障礙、NIHSS評分、抑郁及合并癥評分；而BI、肌張力變化等不是RSD發生的獨立影響因素（表5）。

3 討論

卒中后RSD是臨床上常見的卒中并發癥，主要表現為患肢出現感覺、自主神經和運動障礙，晚期可發展為營養不良、肌萎縮等[9]。其發病機制尚不完全清楚[10-13]。卒中后發生RSD的可能危險因素包括：肩關節半脫位、運動功能（肌力）、抑郁、肌張力，乃至月經紊亂[14]、偏頭痛等[15]。其中肩關節半脫位是國際較為公認的危險因素[1]。目前，感覺障礙及BI與卒中后RSD的關系尚缺乏文獻報道。本研究發現RSD患者與非RSD者在感覺障礙方面無顯著差異；單因素分析BI有顯著性差異，這可能與RSD組患者癱瘓程度（NIHSS評分）重于非RSD組有關，但多因素分析顯示BI并非RSD的獨立危險因素。Ordu-Gokkaya等[16]隨訪95例入院卒中患者，其中29例（30.5%）發生了RSD。兩組患者年齡、性別及卒中類型沒有顯著性差異。本研究亦得到相同的結論。

表3 RSD組及非RSD組臨床基線特征比較

表4 RSD組及非RSD組臨床表現比較

表5 COX回歸分析結果

文獻[10-11]證實肌張力越低或痙攣越嚴重發生卒中后RSD的風險性越大，其可能原因為肌張力低，肩胛帶肌肉不能有效保持正確肩關節位置；而痙攣嚴重，則肩關節活動受到限制，亦不能保證良好的康復姿勢及適宜活動。本研究單因素分析顯示肌張力低與RSD的發生有關，也表明肌張力減低或痙攣加重可能引起RSD。但由于卒中后RSD發生的各種因素之間的影響較為復雜，相互之間可能存在交互影響，經多因素回歸分析，它不是RSD的獨立危險因素。

Ordu-Gokkaya[16]、Kocabas等[17]發現卒中后患者的Brunnstrom偏癱運動功能評價對卒中后RSD有預測意義。本研究顯示運動功能越差出現卒中后RSD的風險可能越高。從發病機制來看，RSD被認為與偏癱肩的生物力學改變有關。由于肩胛帶肌肉癱瘓影響了肩關節的穩定性，導致肱骨頭部分脫位，同時肩關節反復的微創傷可能導致肩關節半脫位，從而出現進一步病理改變。另一方面，卒中后RSD還被認為與交感神經興奮有關。運動功能常常是病情嚴重程度的反映，肌力差者交感神經興奮性可能更高。

國內外鮮有將NIHSS評分列為卒中后RSD的危險因素者，本研究發現RSD組和非RSD組NIHSS評分具有顯著性差異。對于RSD組病例，其Brunnstorm運動功能評價以Ⅴ級以下占多數，因而合并面癱、感覺障礙者較多，例如RSD組中有40.5%（17例）存在感覺障礙，較非RSD組34.1%（29例）為多，因此NIHSS評分對卒中后RSD的發生也有預測作用。

Ordu-Gokkaya等[16]隨訪發現合并癥并非RSD發生的危險因素。本研究結果與文獻報道不一致，其主要原因考慮為：Ordu-Gokkaya等的合并癥僅考察糖尿病、心臟病及高血壓3個因素；本研究考察的合并癥經量化處理，包括心肺疾病、感染、消化道出血及假性球麻痹等多種疾病。

焦慮是否為RSD的危險因素尚無充分依據。Dilek隨訪橈骨骨折患者50例，認為焦慮可能是RSD的危險因素[18]，但一項多中心前瞻性隊列研究（n=596）認為心理因素與RSD的發生無關[19]。本研究亦發現組間焦慮無差異。

目前，抑郁是否為RSD的病因也存在爭議。陳逢儉[20]、Kocabas等[17]通過隨訪研究，發現抑郁患者并發卒中后RSD的風險明顯高于對照組。Daviet等[21]隨訪71例卒中患者，指出抑郁不是RSD的決定性預測因素。Bruehl[22]通過回顧性分析，指出抑郁、焦慮和生活壓力可能通過腎上腺素活性影響RSD的發生發展，但其可靠性尚需更高質量的研究論文證實。Zyluk[23]綜述了1999年以前的文獻資料，認為沒有可靠的證據支持心理或人格異常是RSD的危險因素。另外，尚有觀點認為情緒和行為障礙是RSD的結果而非病因。本研究結果顯示卒中后RSD的抑郁比例明顯高于對照組，其原因可能為：①RSD組患者病情較嚴重（合并癥評分、NIHSS評分、肢體運動功能障礙程度均高于非RSD組，感覺障礙出現比例高于非RSD組），導致日常生活能力下降，患者自信心不足、悲觀失望，主動鍛煉性差，因而阻礙了其神經功能的恢復。②醫院焦慮抑郁量表是一篩選量表，其信度與效能較之漢密爾頓量表等“金標準”仍存在差距，醫師尚不能以此確診其是否罹患抑郁；以8分為陽性和陰性分界點受到了某些學者的質疑，葉維菲等[24]認為以9分為分界點特異性和敏感性更強。

肩關節半脫位在偏癱患者中較常見。Zyluk等[23]認為，肩關節半脫位引發RSD的發生機制與偏癱肩的生物力學改變有關。Ordu-Gokkaya等[16]隨訪95例卒中患者，共發生半脫位37例（38.9%），RSD組21例（72.4%）出現了半脫位；非RSD組16例（24.2%）出現了半脫位，兩組具有顯著性差異。Kocabas等[17]的研究亦得到了相似的結論。同時Braus[25]及Pertoldi等[26]亦分別通過臨床研究或綜述認為肩關節半脫位是卒中后RSD的危險因素。本研究亦證實肩關節半脫位是RSD的獨立危險因素。陳君等[27]指出：早期患肢的體位擺放是產生肩關節半脫位的重要因素。Hartwig則建議患側肩關節使用矯形帶可減少肩關節半脫位發生概率，進而有效防止RSD發生[28]。

綜上所述，本研究顯示影響卒中后RSD發生的獨立危險因素有肩關節半脫位、運動功能障礙、NIHSS評分、抑郁及合并癥評分等因素。臨床醫師應當有針對性地重視早期良肢位擺放及康復訓練、積極處理各種合并癥及心理支持等。雖然本研究具有前瞻性、病例對照等優點，但是仍有下列不足。第一，樣本量較小。第二，所納入病例要求意識清楚，檢查合作，能配合完成焦慮抑郁量表等檢查，因此昏迷患者、神經功能缺損程度嚴重的患者被排除，而這部分患者出現RSD的風險可能更高。

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