腦靜脈和靜脈竇血栓形成的臨床特點、近期預后及多因素預測模型

鄭華光，莫大鵬，王伊龍，穆士清，陸菁菁，鞠奕，鄭穎，周衡，曲輝，陳啟東，張寧，劉麗萍，楊中華，王春雪，董可輝，張星虎，趙性泉，繆中榮，李佑祥，王擁軍

腦靜脈和靜脈竇血栓形成（cerebral vein and sinus thrombosis，CVST），是一種相對少見的卒中類型，占所有卒中的0.5%。隨著影像學診斷特別是磁共振技術的發展，早期診斷CVST成為現實。抗凝治療成為首選治療，顱內出血不再是抗凝治療的禁忌，因此CVST預后較好，死亡率＜10%[1-3]。盡管如此，由于CVST的臨床表現、起病形式和影像學特征變化多樣，誤診、漏診和診斷延誤非常常見[4]。在肝素抗凝治療的患者中，約有10%患者預后不良[5]。因此，要重視CVST的早期診斷和預后研究。在CVST患者的預后相關研究中，腦靜脈和靜脈竇血栓形成國際研究（International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis，ISCVST）是大樣本量的國際多中心觀察性研究，基于此研究得出的CVST預后量表是目前公認的判斷CVST預后的流行病學工具[6]。此前，在北京天壇醫院單中心的回顧性研究中，對CVST預后量表的有效性進行驗證，曲線下面積（area under curve，AUC）在0.56～0.59，提示該量表準確性較差，尚需進一步修訂[7]。本研究旨在通過單中心較大樣本量的回顧性觀察，對我國CVST患者的臨床特點、預后情況及預后影響因素進行初步研究，以期為臨床預后判斷提供參考工具，輔助臨床決策。

1 對象與方法

1.1 研究對象 首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經內科2000年5月～2010年6月連續性入選住院的CVST確診患者。由一名神經科主治醫師回顧患者病例及影像學資料，確診需要輔助檢查中磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）聯合磁共振靜脈成像（magnetic resonance venography，MRV）或計算機斷層掃描靜脈成像（computed tomography venography，CTV）或數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）中至少一項支持診斷[5-6]。對不能明確診斷的患者，采用會商制度，由高級別的醫師進行討論，必要時和影像科醫師進行討論。如仍不能明確診斷時，則剔除此病例。

1.2 主要觀察指標 包括人口學特征、合并疾病、癥狀和體征、影像學特征（含受累靜脈竇的部位）和治療方法[6]。

1.3 隨訪 采用面對面訪談的方法，在患者出院前一天，對患者進行神經預后評價。采用改良Rankin量表（modif i ed Rankin Scale，mRS），mRS≤2定義為神經功能預后良好[6]。mRS評分3～6分定義為神經功能預后不良。

1.4 統計學方法 定量資料當滿足正態分布條件時，統計描述采用均數±標準差（s）表達；當不滿足正態分布時采用中位數（median）和四分位數間距（interquartile range，IQR）表達；定性資料采用計數及百分比［n（%）］形式表達。定性指標采用χ2檢驗或Fisher分析。有序變量分析采用線性趨勢檢驗分析。采用多元Logistic回歸分析預后的獨立影響因素。計算受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）AUC來評價量表的準確性，并進行AUC的比較。所有統計均采用雙側檢驗，P＜0.05認為差異具有顯著性。采用SAS 9.0（SAS Institute Inc，Cary，NC）完成統計。

2 結果

2.1 受試者篩選和基線特征 在連續入選的171例CVST患者中，128例完成MRV；62例完成DSA；9例完成CTV。48例同時完成MRV和DSA；7例同時完成MRV和CTV；2例同時完成MRV、CTV和DSA。

2.2 人口學特征、臨床特征、并發癥和預后的單因素分析 預后良好組137例（80.1%），預后不良組34例（19.9%）。預后不良組和預后良好組比較，女性患者比例高、意識障礙［格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評分＞9］、合并脂代謝紊亂的出現比例高，差異有顯著性；在預后不良組，更多的患者合并肺炎，在疾病診治過程中出現誤診較多，較預后良好組差異有顯著性；其他因素如年齡、發病到就診的時間延誤、合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、糖尿病和下肢深靜脈血栓形成，以及患者的癥狀如頭痛、視物模糊、失語、癲癇、運動障礙、感覺障礙、小腦性共濟失調和頭暈等發生率在兩組間無顯著差異（表1）。

2.3 腦靜脈和靜脈竇血栓形成的影像特點、治療和預后的單因素分析 預后不良組和預后良好組相比較，腦干/丘腦/枕葉梗死更常見，差異有顯著性，但雙側半球梗死在兩組之間無顯著差異。腦干或丘腦出血及雙側半球出血在兩組之間差異無顯著性（表2）。

本研究中抗凝治療占73.7%，其中預后不良組僅47.1%患者得到抗凝治療，而預后良好組80.3%患者得到抗凝治療，兩組差異具有顯著性。10.0%患者得到溶栓治療，22.4%患者得到抗血小板治療，預后良好和預后不良組中溶栓和抗血小板治療的差異無顯著性（表3）。

2.4 腦靜脈和靜脈竇血栓形成的臨床結局的多因素分析 CVST量表的條目構成和權重賦值：和ISCVST、靜脈竇血栓葡萄牙合作研究（Cerebral Venous Thrombosis Portuguese Collaborative Study，VENOPORT）以及ISCVST-V研究等國際研究相比較[4，6]，本研究在發病年齡和合并惡性腫瘤比例方面，差異無顯著性。但本研究男性的比例更多，出現精神異常、昏迷的比例更高，腦深靜脈血栓和腦出血的比例更高，差異具有顯著性（表4）。

建立不同的多因素模型。在模型1中，年齡［≥37歲，相對危險（relative risk，RR）3.04，95%可信區間（confidence interval，CI）1.37～6.43]、女性（RR 3.28，95%CI 1.39～7.70）和預后獨立相關；在模型2中，年齡（≥37歲，RR 3.61，95%CI 1.52～8.55）、女性（RR 2.67，95%CI 1.07～6.70）、意識障礙（RR 3.48，95%CI 1.41～8.61）、直竇血栓形成（RR 5.15，95%CI 1.21～22.0）和預后獨立相關；在模型3中，年齡（≥37歲，RR 3.25，95%CI 1.29～8.17）、女性（RR 4.06，95%CI 1.43～11.5）、意識障礙（RR 3.92，95%CI 1.48～10.4）、直竇血栓形成（RR 7.78，95%CI 1.66～36.4）、抗凝治療（RR 0.13，95%CI 0.05～0.35）和預后獨立相關（表5）。

2.5 預測模型的準確性評價和比較 如圖1所示，本研究中預測模型2，受試者工作曲線的AUC為0.81（0.73～0.88）；包括抗凝治療的預測模型3，其診斷準確性為0.85（0.77～0.92）；基于ISCVST研究得出的預測量表的診斷準確性為0.62（0.50～0.73）。對預測模型的準確性進行檢驗（圖1），結果表明本研究預測模型的準確性優于ISCVST研究量表，差異具有顯著性。

表1 腦靜脈和靜脈竇血栓形成患者的人口學特征、臨床特征、并發癥和預后的單因素分析

表2 腦靜脈和靜脈竇血栓形成影像特點和預后的單因素分析

表3 腦靜脈和靜脈竇血栓形成的治療和預后的單因素分析

表4 腦靜脈和靜脈竇血栓形成預后量表構成和不同研究人群基線特征

表5 腦靜脈和靜脈竇血栓形成的臨床結局的多因素分析

3 討論

圖1 不同預測模型的準確性。預測模型2，受試者工作特征曲線（ROC）曲線下面積（AUC）為0.81（0.73～0.88）；腦靜脈和靜脈竇血栓形成量表的預測準確性AUC為0.62（0.50～0.73）

CVST和動脈源性卒中比較，是一種明顯不同的腦血管病類型。CVST的起病方式、癥狀和體征變化很多，從輕微的頭痛到腦疝，缺乏特異性和典型的臨床表現，因此，CVST經常被誤診和漏診[4]。近20年，隨著現代影像技術的不斷進步，更多的CVST得到及時的診斷。如果得到早期診斷和抗凝治療，多數CVST預后良好，甚至不留有后遺癥狀[8]。CVST病死率在逐漸下降，但仍有5%～28%的患者預后不佳或死亡[9]。新近研究表明，對于嚴重的CVST可以采用局部接觸溶栓或機械取栓等治療[10-12]。可見，如果能夠對預后不良的患者進行早期準確的預測，就能輔助治療決策的選擇，從而獲得進一步降低預后不良或死亡的比例，改善患者的預后。新近研究表明，當患者得到肝素抗凝治療（5 d）后無好轉或繼續加重時，可能從血管內治療等更積極的治療中獲益[13]。因此，在嚴重的CVST或對抗凝治療無效的患者，可以采用局部溶栓或機械取栓，這在美國卒中協會（American Stroke Association，ASA）指南中得到推薦[14]。如果在發病即能判斷出對于抗凝治療無反應的患者，就能避免無效的抗凝治療，對更及時的介入干預治療具有指導意義，或者能幫助確立直接選擇介入治療的適應證。

ISCVST研究（n=624）是目前比較公認的CVST隊列研究。該研究中患者出院時神經功能預后不良的比例為18.9%（118/624），隨訪6個月時神經功能預后不良的比例為14.0%（86/616）[2]。從ISCVST研究中得到CVST預后評分共6個條目，總分9分：男性（1分）、精神異常（1分）、昏迷（GCS＞9）（2分）、腦深靜脈系統受累（2分）、腦出血（1分）和合并惡性腫瘤（2分）。CVST在ISCVST研究中診斷的準確性AUC為0.77（95%CI 0.71～0.82，P＜0.001），在VENOPORT和ISCVST-V研究中進行外部有效性驗證，AUC分別為0.74（95%CI 0.55～0.92，P=0.03）和0.77（95%CI 0.65～0.89，P=0.001）[6]。然而，在我院的回顧性研究進行CVST量表的驗證，發現準確性并不理想，AUC為0.65（95%CI 0.53～0.77，P＜0.01），可見，CVST量表在國內研究中診斷價值較低[7]。還有其他的CVST量表尚未在國內CVST人群進行驗證[15]。

CVST量表在不同研究人群的診斷價值不同，可能由于研究人群的異質性造成，這種現象在流行病學研究中比較常見[16]，這提示我們在應用國外的量表前，或者更進一步將國外研究結論進行外推時，采取謹慎科學的態度，最好能夠在目標人群中進行驗證。本研究和ISCVST等研究比較，研究人群在性別、臨床表現和腦深靜脈系統受累等方面具有明顯的差異，這可能是CVST量表在國內研究中診斷價值較低的原因。我們進一步對本研究數據經多元統計分析得出預測模型，年齡（≥37歲）、女性、意識障礙（GCS＞9）、直竇血栓形成和預后獨立相關。此預測模型的診斷價值較好，AUC為0.81（95%CI 0.73～0.88）。對于本模型判定預后較差的患者，是否應該直接給予介入治療，尚需進一步研究。因為本研究是單中心回顧性研究，所以有必要在全國范圍內或者在亞洲范圍內進一步研究，驗證CVST量表的準確性或者得出適合我國或亞裔人群CVST患者的預測工具。

流行病學工具只是為CVST診治提供了一般性的規律，在CVST的臨床工作中應該在把握群體規律的同時，考慮到病理生理的特殊性，作到個體化診治。在診斷方面，CVST表現多種形式，例如某些CVST患者以錐體外系癥狀為主要表現或者以進展性認知障礙為主要表現[17]，或者表現為蛛網膜下腔出血[18]。單純皮層靜脈血栓比較少見[19]，也增加了診斷的難度。在治療方面，合并硬腦膜動靜脈瘺（dural arteriovenous fistula，DAVF）的CVST患者，CVST和DAVF因果關系和治療策略也有特殊性[20]。這些問題將在其他文章中另有闡述。

最后，本研究局限性表現在：①單中心數據，代表性欠佳；②回顧性分析存在一定的信息偏倚和選擇偏倚；③研究的樣本量偏小；④缺少易栓癥的實驗室檢查或基因檢測。因此，需要在多中心/大樣本量的研究進一步前瞻性地驗證上述結論。

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【點睛】

本研究通過較大樣本量的腦靜脈和靜脈竇血栓形成的回顧性研究，結果顯示，年齡（≥37歲）、女性、意識障礙、直竇血栓形成和預后不良獨立相關。