卵圓孔未閉與缺血性卒中的關系

韓軍良，趙鋼

隨著缺血性卒中分型理論在國內的普及[1-2]，人們越來越重視針對卒中病因的篩查和研究。病因不同，缺血性卒中二級預防的策略就可能不同，如心源性卒中側重于抗凝治療，而大動脈粥樣硬化性卒中則強調抗血小板聚集。近年，所謂隱源性卒中的病因研究，在國內逐漸受到重視。本文將簡要介紹隱源性卒中研究中所涉及的相關問題，重點闡述卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）在缺血性卒中發病中的作用和機制。

1 隱源性卒中與反常性腦栓塞

隱源性卒中（cryptogenic stroke，CS），是指經過全面篩查仍不能明確病因的缺血性卒中，一般認為有20%以上的缺血性卒中屬于CS[3]。所謂的“隱源性”包括3層含義：①限于醫學理論和技術的滯后，部分缺血性卒中目前確實找不到任何的病因；②部分缺血性卒中發病后，誘發和致病因素消失得較快，難以撲捉；③認知欠缺或儀器敏感性不夠而造成了漏診。可見，經過努力，部分所謂的CS可以明確病因。目前已知的“隱源性”病因主要包括，PFO合并靜脈栓子、主動脈弓粥樣硬化斑塊和陣發性心房顫動；罕見的原因有感染、中毒和血管痙攣等[4]，近來發現部分CS患者，第Ⅵ型易損動脈粥樣硬化斑塊*可能是誘因之一[5]。上述這些病理狀況與CS關系的研究結果均來自統計學，缺乏直接的證據。相對而言，PFO與CS關系的研究更早也更多，其發病機制主要是反常性栓塞（paradoxical embolism，PE）。

PE是指發生于靜脈系統的栓子，經異常通路到達體循環動脈系統，造成腦、腎、脾或腸道等器官的缺血性梗死。PE多發生在腦部，造成腦梗死者即稱為反常性腦栓塞[6-7]。

正常情況下，來自靜脈系統的微小栓子進入到肺循環后，會被肺內巨大的毛細血管網“濾過”而不能回到左心腔，假如存在異常的“旁路”，攜帶栓子的部分靜脈血就可以通過此“旁路”直接進入到體循環動脈系統。除了需要栓子和異常通路之外，PE的產生還必須具備的第3個條件是右心房壓力增高并超過左心房，最終能夠導致右向左分流（right to left shunt，RLS）的發生[6]。作為“腦的后門”，PFO使得位于靜脈系統的栓子（包括血栓、空氣栓子、脂肪栓子和瘤栓）和血管活性物質等，繞過肺部毛細血管網而直接進入到體循環動脈系統，引起腦或其他臟器損害[8]（圖1～2）。盡管房間隔或室間隔缺損、肺動靜脈畸形或永存動脈干等均可造成PE，但超過70%的PE仍來自于PFO[9]。

2 卵圓孔未閉與隱源性卒中

圖1 房間隔完整者深靜脈血栓后果

圖2 房間隔缺損者發生靜脈血栓后果

2.1 卵圓孔未閉可以導致隱源性卒中 探討PFO與CS關系的病例對照研究最早出現在1988年，Lechat和Webster分別發現病因不明的年輕的缺血性卒中患者，PFO的發生率顯著高于病因明確者[10-11]，此后相關的研究不斷涌現。統計學發現，CS患者中PFO的發生率達40%以上，顯著高于其他缺血性卒中亞型。目前，絕大多數研究結果支持PFO是CS的重要危險因素[3，4，12]，一項薈萃分析總結了1988-2008年的29項隊列研究，其中27項顯示PFO與CS有明顯的相關性[13]。一般認為，PFO是獨立的卒中的危險因素，當PFO造成的RLS較大時，容易產生PE。盡管如此，仍有少數報道否定PFO與CS的相關性，最近一篇來自北曼哈頓研究（Northern Manhattan Study，NOMAS）的報告否定了PFO與缺血性卒中的相關性，盡管結論看似很驚人[14]，但仔細研讀全文后會發現，該研究在設計上存在一些重大的缺陷：首先，發生“腦梗死或缺血病灶”是主要的終點評估事件，但問題是樣本在入組時沒有做任何的影像學檢查，這樣兩組樣本的基線資料在試驗的開始時刻就可能不一致；其次，該研究確診PFO采用的技術是經胸超聲而非經食管超聲，結果PFO的檢出率只有14.9%（正常人群PFO的陽性率為25%），人們有理由懷疑部分PFO假陰性者被錯誤地納入到了對照組；最后，該臨床試驗結束時，高血壓的發病比率高達60%以上，終點事件究竟應歸因于高血壓相關的動脈病變還是PFO造成的PE[15]？追溯文獻，不難發現，在眾多的PFO與CS相關性的研究中，臨床試驗設計的缺陷具有一定的普遍性。

一些沒有血管病危險因素的無癥狀性缺血性卒中，病因也可能涉及PFO[16]，部分沒有血管病危險因素的所謂腦白質脫髓鞘的患者，PFO及RLS的發生率也很高[17]，合并腦白質病變的部分阿爾茨海默病患者，PFO發生率也顯著增高[18]，Ueno等認為此類病變的病理基礎是PE而非透明樣變性等小血管病變。

人群中約有25%的個體存在PFO，但只有少數的PFO損害健康，多數個體的PFO相對“良性”。臨床診療工作中，當發現某CS患者存在PFO時，該PFO究竟是所謂的“旁觀者”還是缺血性卒中的誘因？新近一項納入12個數據庫共3000余例CS患者的反常栓塞危險（risk of paradoxical embolism，RoPE）研究，建立了判斷PFO與CS關聯程度的評分系統，患者6個方面的情況被納入到該評估系統，總評分值為10分，得分0～3分和9～10分者，PFO為CS誘因的歸因概率分別為0%和88%[19]，即得分低者PFO與缺血性卒中無關。雖然該系統所涵蓋的評估內容仍然較少、評估方法相對簡單，但畢竟RoPE系統為我們提供了一個鑒別“惡性”和“良性”PFO的思路和方法，值得借鑒。

2.2 深靜脈血栓 PFO相關性CS的本質實為PE，所以研究PFO與CS的關系，理所當然地需要關注RLS的大小和靜脈栓子的來源。但遺憾的是，多數研究僅僅關注了“旁路”本身，包括PFO的發生率、PFO的大小以及是否合并房間隔瘤等，而忽視了其他兩個問題，涉及靜脈栓子的許多問題，目前還是空白。

研究顯示，導致CS的栓子多來自于深靜脈且無癥狀性，所以深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）的診斷均依靠輔助檢查而非臨床表現。大靜脈反常栓子相關的缺血性卒中研究（Paradoxical Emboli from Large Veins in Ischemic Stroke，PELVIS）比較了2組急性期缺血性卒中患者，結果發現CS患者盆腔DVT的發生率為20%，顯著高于病因明確的患者，后者DVT的發生率僅為4%[20]；德國一項小樣本的研究發現，CS患者下肢DVT發生率僅為9.5%[21]。英國一項尋找死因的2000余例尸檢的研究發現，在195例確診為肺栓塞的病例中，有高達83%的患者存在下肢DVT，生前出現相關癥狀者僅占19%，只有3%的病例在生前做過相關檢查[22]。沒有癥狀且發生于肢體遠端的深靜脈血栓，有人稱之為孤立遠端深靜脈血栓。總體而言，關于CS患者DVT的相關問題，包括血栓的發病率、產生時機、存活時間等，目前人們知之甚少，相關研究報道很少，造成這種情況的原因可能主要是：①檢測的時機問題。DVT形成后，機體內的纖溶系統很快被激活，使得血栓在較短時間內溶解消失，遲到的檢測會造成漏診。②臨床醫師沒有認識到DVT的重要性，篩查DVT的積極性不夠。③檢查技術的敏感性較低。臨床篩查DVT多應用超聲波技術，但超聲波無法探及盆腔靜脈，即使對下肢深靜脈，超聲檢查的準確性也與操作者密切相關；所謂孤立遠端深靜脈血栓，一般沒有相應的癥狀，依據醫學倫理學的要求，有創或較為昂貴的血管造影檢查很難被患者所接受，這無疑也增加了發現DVT的難度[23]。

憑借直觀感覺和邏輯推理，人們認為久坐少動、長途旅行、產后及術后制動等外因容易造成靜脈血栓，推測抗磷脂抗體綜合征、蛋白激酶C和S障礙、抗凝血酶Ⅲ缺乏、凝血酶原基因G20210A及凝血因子V基因Leiden突變等內因容易導致高凝狀態[24-25]，但在CS患者中關于它們與DVT的確切關系，目前的研究依然很少[3]，需要數據去證明這個傳說。

2.3 右向左分流 沒有右心房-左心房的壓力差就沒有RLS。多數情況下，左心房壓力高于右心房，而瓦氏動作可以暫時逆轉這種現象并導致一過性的RLS發生。許多日常活動，如舉重、擤鼻涕、咳嗽、惡心、嘔吐、吵架甚至排便等；一些病理狀態如阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等，均可模擬瓦氏樣動作，導致暫時性的RLS或使原來小量的RLS變為大量的RLS[26]，盡管如此，某些沒有肺動脈高壓的PFO患者，平靜呼吸時也存在RLS。一般而言，PFO直徑較大者易出現自發性RLS，雖然心動或呼吸周期中兩房之間壓力差的變化可以部分解釋此現象[27]，但依然無法回答為何一部分較大的PFO卻無自發性RLS。顯然，對于自發性RLS的患者而言，其PE的發病率高于瓦氏動作誘發RLS的患者，然而兩者分別在所有RLS患者中所占到的比率，目前尚不清楚。

研究表明RLS大小與卒中的發病率呈正相關，經食管超聲和經顱多普勒（transcranial Doppler，TCD）微泡試驗均能量化評估RLS大小，以TCD微泡試驗為例，注射激活的生理鹽水后5～10 s，監測到微栓子不足10個或超過25個分別定義為小量或大量分流[28]，大量分流者PE的發生率顯著高于小量分流者。

從理論上講，只有當PFO、靜脈栓子和RLS同時存在時，才可能發生PE。相對而言，PFO恒定不變，而靜脈栓子和RLS卻呈動態的變化，所以PE發生的時機主要取決于靜脈栓子與瓦氏動作何時能夠共同出現。有研究顯示血栓前狀態與瓦氏動作同時發生的概率較低[29]，這可以從一個側面解釋為何人群中PFO的發生率很高但PFO相關性CS的發病率卻相對較低。

毫無疑問，PFO導致缺血性卒中的主要機制是PE，但文獻中也出現過其他一些假說，可作為補充機制，包括：①PFO患者心房顫動的發生率增高，后者是缺血性卒中的危險因素之一；②血栓在PFO通道內形成[13]。不除外個別CS病例，病因和發病機制與上述情況有關。

2.4 診斷 依照缺血性卒中分型標準[1-2]，若確定患者屬于所謂的CS，則需要針對心臟和主動脈弓做進一步檢查。經食管超聲和（或）TCD微泡試驗能夠確定PFO的存在與否并測量其大小，中等程度以上的RLS提示PFO與CS有較強的相關性。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或計算機斷層掃描（computed tomography，CT）三維成像的敏感性較差且費用較高，一般不作首選；DVT的檢測，常采用超聲波或磁共振靜脈成像技術。若存在中等程度以上分流量的PFO，且證實存在下肢或盆腔DVT，則可將CS歸因于PFO相關性缺血性卒中。

雖然PFO相關性卒中的影像學表現基本符合心源性卒中的特征，但仍具有一定的自身特征。金氏研究發現，與心房顫動引起的缺血性卒中相比較，在多數情況下，PFO相關性CS病灶的體積較小、一般位于皮質區或皮白質交界區且可以散在多發，而心房顫動相關性卒中病灶的體積大、相對更容易累及多個循環區域[30]；但也有研究發現CS病灶較大，且累及額葉的病灶更多[31-32]。

2.5 治療和預后 PFO相關性缺血性卒中的治療一直存在較大的爭議。應該選擇PFO封堵手術還是藥物治療？抗血小板聚集合理還是抗凝有效？新近先后完成的比較封堵術和藥物療效的3項隨機對照研究，結論均為手術干預與藥物治療之間沒有區別[33-35]。但結果公布后，爭議就不斷出現，反對者主要質疑臨床試驗設計的合理性[12，36]，比如，卵圓孔封堵或藥物治療合并卵圓孔未閉的隱源性卒中試驗（Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale，CLOSURE I）將高凝狀態排除在外、卵圓孔封堵預防卒中復發評價研究（Randomized evaluation recurrent stroke comparing PFO closure to established current standard of care treatment，RESPECT）和經皮卵圓孔封堵與藥物治療隱源性卒中試驗（percutaneous closure of PFO vs medical management in patients with cryptogenic stroke）研究均忽視了試驗組和對照組患者之間“栓子”的匹配性；根據卒中的復發率，應用流行病學原則估算，若隨訪2年或5～10年，試驗組或對照組的樣本量分別至少為1500例或380例，而上述各研究的樣本量均遠遠地低于估算值[36]。比較抗血小板聚集與抗凝療效的臨床試驗相對較少且多發表在10年前，有研究認為華法林優于阿司匹林[37]，有的顯示兩者沒有區別[38]，有的甚至認為任何的藥物防治均無效[39]。同樣的問題，不同研究者竟得出了完全不同的結論，對此現象合理的解釋是，臨床試驗的設計可能存在嚴重的問題[12，36，40]。

關于PFO相關性CS的復發率，目前仍缺少大樣本的流行病學資料。小樣本短時間隨訪的研究較多，但數據差別極大，年復發率從0.7%到8.9%[33-35，41]不等。PFO是先天的而CS卻發生在成年以后，“潛伏期”長達數十年之久，作者推測CS的復發率較低。既然它的復發率低，與經典的腦血管病相比較，評估PFO療效的隨訪應該需要更長的時間。

3 展望

探索PFO與腦梗死關系的臨床研究，雖然已歷經數十年，但依然存在許多問題等待解決。PFO相關CS的確切發病率和復發率依然未知，靜脈血栓產生的時機、“存活”的時間和發生率等仍未明確，至于哪些防治措施合理則更無答案；盡管多數研究證實PFO與CS具有明確的相關性，但仍然不斷有個別的研究否認這一現象，究竟哪一方正確？我們認為，上述問題的闡明，需要大樣本量且設計嚴謹的隨機對照臨床試驗，需要多中心參與和較長的隨訪時間。

注：*：VI型易損斑塊指的是粥樣斑塊表面破裂、出血或血栓形成。

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