低分子肝素治療早發型重度子癇前期的臨床資料回顧

羅穗豫　王瑜

【摘要】 目的 應用低分子肝素治療早發型重度子癇前期， 探索其治療的有效性。方法 選取2012年8月～2013年8月在河南省人民醫院產科住院的早發型重度子癇前期患者60例， 隨機分為治療組與對照組各30例。對照組給予硫酸鎂針、心痛定片常規解痙、降壓治療， 觀察組在此基礎上加用低分子肝素鈣針 （商品名：速碧林）， 臍周皮下注射， 4100 U/d， 連續7 d， 隔周重復療程。比較應用低分子肝素治療前后的凝血酶原時間（prothrombin time， PT）、凝血酶時間（thrombin time， TT）、D-二聚體， 用彩超多普勒測量胎兒的臍動脈、大腦中動脈的S/D值， 并記錄分娩結局。結果 治療組治療前后臍動脈S/D、大腦中動脈S/D、TT、D-二聚體的指標變化差異有統計學意義（P<0.05）。治療后兩組臍動脈S/D、大腦中動脈S/D、D-二聚體的指標變化差異有統計學意義（P<0.05）。兩組的Apgar評分、出生體重、胎兒死亡率差異有統計學意義（P<0.05）。產后出血量兩組差異無統計學意義。結論 應用低分子肝素鈣可明顯改善母體的病理性高凝狀態， 改善新生兒預后， 不增加產后出血量， 應用于治療早發型重度子癇前期是安全有效的。

【關鍵詞】 早發型重度子癇前期；低分子肝素；病理性高凝狀態

早發型重度子癇前期是指發生于妊娠34周之前的重度子癇前期， 它是因高凝狀態、纖維蛋白沉積、血栓相關的內皮細胞損傷和組織缺血而導致的多系統功能紊亂。有胎盤組織病理研究表明：血管內血栓是先兆子癇的病因之一。抗凝治療可以對抗血液高凝， 改善微循環， 保護胎盤及全身各重要器官的血液灌注， 日益受到臨床醫務工作者的關注[1]。低分子肝素針（low molecular weight heparin， LMWH）在2008年美國胸科醫師協會（ACCP8）制定的溶栓與抗栓指南[2]建議中推薦級別增強， 指出可用于妊娠期高血壓疾病、胎盤功能低下、胎兒生長受限等， 同時還可用于產科彌漫性血管內凝血搶救等[3]。本研究應用低分子肝素治療早發型重度子癇前期， 探索其治療的有效性。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2012年8月～2013年8月在河南省人民醫院產科住院的早發型重度子癇前期患者60例， 隨機分為治療組與對照組各30例， 兩組患者年齡、孕齡、孕產次差異均無統計學意義， 排除嚴重心、肝、腎疾病及出血性疾病， 近期無抗凝藥物使用史、肝素過敏史及其他妊娠合并癥及并發癥。以發病時孕周<34周定義為早發型子癇前期， 子癇前期的診斷標準參照《婦產科學》[4]。

1. 2 實驗方法 對照組給予硫酸鎂針、心痛定片常規解痙、降壓治療， 觀察組在此基礎上加用低分子肝素鈣針 （商品名：速碧林）， 臍周皮下注射， 4100 U/d， 連續7 d， 隔周重復療程， 擬終止妊娠前24 h停藥， 比較應用低分子肝素治療前后的凝血酶原時間（prothrombin time， PT）、凝血酶時間（thrombin time， TT）、D-二聚體， 用彩超多普勒測量胎兒的臍動脈、大腦中動脈的S/D值， 并記錄分娩結局。

1. 3 儀器及檢測方法

1. 3. 1 凝血儀器為德國AMELUNG AMAX 200 plus 型全自動血凝分析儀， 試劑及質控品均為原裝配套， 每日質控結果均在質控范圍內。超聲儀器采用GE E8三維超聲多普勒儀。

1. 3. 2 檢測方法

1. 3. 2. 1 凝血 空腹采取受檢者肘前靜脈血1.8 ml注入一次性專用血凝管枸櫞酸鈉溶液1：9抗凝， 充分混勻后離心， 分離出血漿（血漿無黃疸、溶血及脂血）， 在<2 h測定。

1. 3. 2. 2 超聲 受檢孕婦取仰臥位， 超聲查找臍帶走行分布情況， 在臍帶入胎兒腹部處作為血流取樣部位， 聲速與血流夾角<60°， 在胎兒安靜時應用彩色多普勒及脈沖多普勒檢測胎兒臍動脈的收縮期最大流速（S） 與舒張期末流速（D） 的比值（S/D）， 為減少胎心率及胎兒活動等因素影響， 取5個波形的平均值作記錄。

1. 4 統計學方法 應用SPSS 19.0統計分析軟件， 計量資料用（ x-±s）表示， 計數資料采用t檢驗， P<0.05為差異有統計學意義。

1. 5 終止妊娠的指征及方式

1. 5. 1 終止妊娠的指征 ①孕周在37周以上；②子癇前期經治療無好轉：血壓不能控制， 蛋白尿進行性增加， 器官功能障礙， 胎盤功能障礙， 胎兒宮內發育遲緩等；③子癇控制2 h后；④胎盤早剝。

1. 5. 2 終止妊娠方式 胎死宮內且無胎盤早剝的患者選擇陰道分娩；其余患者選擇剖宮產終止妊娠。

2 結果

2. 1 觀察組治療前后指標變化 觀察組治療前臍動脈S/D為（3.56±0.38）， 大腦中動脈S/D為（3.25±0.34）， TT（10.95±1.12）s， PT（11.67±1.31）s， D-二聚體（0.79±0.11）μg/L；應用解痙、降壓及LMWH治療后臍動脈S/D為（2.95±0.24）， 大腦中動脈S/D為（4.37±0.21）， TT（13.51±2.12）s， PT（12.54±1.12）s， D-二聚體（0.33±0.06）μg/L， 見表1。治療前后臍動脈S/D、大腦中動脈S/D、TT、D-二聚體的指標變化差異有統計學意義（P<0.05）。

2. 2 觀察組與對照組治療后指標對比 觀察組治療后臍動脈S/D為（2.95±0.24）， 大腦中動脈S/D為（4.37±0.21）， TT （13.51±2.12）s， PT（12.54±1.12）s， D-二聚體（0.33±0.06）μg/L； 對照組治療后臍動脈S/D為（3.52±0.34）， 大腦中動脈S/D為（3.18±0.23）， TT（11.01±1.11）s， PT（10.34±1.32）s， D-二聚體（0.86±0.23）μg/L， 見表2。兩組臍動脈S/D、大腦中動脈S/D、D-二聚體的指標變化差異有統計學意義（P<0.05）。endprint

2. 3 分娩情況 對照組胎死宮內3例（3/30， 10%）， 行引產陰道分娩， 其余行剖宮產分娩， 平均分娩孕周（32.62±3.22）周， Apgar評分<7分17例（17/27， 62.96%）， 平均出生體重（1185.62±320.00）g， 產后出血量（305.44±63.98）ml；觀察組胎死宮內1例（1/30， 3.33%）， 行引產陰道分娩， 其余行剖宮產分娩， 平均分娩孕周（33.65±1.32）周， Apgar評分<7分11例（11/29， 37.93%）， 平均出生體重（1371.14±435.71）g， 產后出血量（358.32±35.23）ml。見表3。兩組的Apgar評分、出生體重、胎兒死亡率差異有統計學意義（P<0.05）。產后出血量兩組差異無統計學意義。

3 討論

妊娠期隨著血壓升高， 血管內皮細胞受損加重， 大量表達的組織因子（tissue factor， TF）激活外源性凝血途徑， 而其下方暴露的膠原與凝血因子Ⅻ結合， 激活內源性凝血途徑， 產生大量的凝血酶， 使機體處于高凝狀態， 形成的血栓會導致胎盤梗死、胎盤早剝和胎盤缺血缺氧胎兒發育遲緩[5]。凝血因子Ⅻa和Ⅻf還可相繼激活纖溶、激肽和補體系統， 從而進一步發展為DIC。有學者認為， 妊娠高血壓疾病本身就是一種慢性DIC的過程[6]。

觀察組治療前血漿D-二聚體為（0.79±0.11）μg/L， 提示患者血液高凝狀態及纖溶亢進狀態嚴重， 治療后D-二聚體為（0.33±0.06）μg/L， 指標變化差異有統計學意義， 提示孕婦的病理性高凝狀態得到糾正， 降低了DIC、HELLP綜合征的發生率。

臍帶是孕婦與胎兒進行營養物質供應、氣體交換和代謝廢物排出的通道， 隨著妊娠的發展， 血管數量增多， 面積增加， 胎盤血流阻力下降， 臍動脈多普勒頻譜示S/D值逐漸降低， 在晚孕期S/D<3。重度子癇前期時全身中小動脈痙攣， 胎盤絨毛血管痙攣、栓塞， 絨毛小動脈管腔橫斷面積減小， 胎兒-胎盤循環阻力增加， 臍動脈S/D增高， 本研究的觀察組及對照組在治療前臍動脈S/D值均>3， 胎盤血流灌注減少， 影響胎兒生長。應用低分子肝素針治療后觀察組的臍動脈S/D值降至3以下， 與對照組的差異有統計學意義（P<0.05）。

大腦中動脈是大腦半球血供最豐富的血管， 提供大腦半球 80%的血液供應， 可反映顱腦血液循環的動態變化。正常妊娠胎兒大腦中動脈血流各測值均隨妊周增加而呈下降趨勢。有報道[7]認為當胎兒大腦中動脈血流S/D<4可作為胎兒中樞神經系統缺氧的臨界值。觀察組臍動脈、大腦中動脈S/D值較治療前明顯改善（P<0.05）， 提示母體-胎盤血供改善， 有利于胎兒的生長發育， 可以延長孕周， 改善圍生兒預后。低分子肝素可能的機制有：①通過疏通微循環， 促進子宮胎盤血液循環；②與生長因子的結合， 明顯改善胎盤循環： ③上調胎盤滋養細胞抗凋亡基因bcl-2的表達， 抑制滋養細胞的過度凋亡， 維持胎盤功能； ④增強纖溶活性， 加強胎兒與母體之間的交換， 使羊水量增加和胎兒生長發育速度加快[8]。

低分子肝素可以選擇性滅活凝血因子Ⅻa的活性， 而對凝血酶及其他凝血因子影響較小， 結合抗凝血酶（antithrombin， AT）， 使抑制凝血酶的作用增加1000～2000倍， 對血小板的影響比肝素小， 既保持了肝素的抗凝作用， 又減少了出血的風險， 而且不會通過胎盤屏障， 不會引起胎兒畸形[9， 10]。兩組產后24 h的陰道出血量差異無統計學意義， 兩組Apgar評分、平均出生體重、胎兒死亡率差異有統計學意義（P<0.05）。提示常規劑量的LMWH并不增加出血的風險， 能夠通過改善凝血功能而改善胎盤血供， 從而改善新生兒預后。

應用低分子肝素鈣可明顯改善母體的病理性高凝狀態， 改善新生兒預后， 不增加產后出血量， 應用于治療早發型重度子癇前期是安全有效的。

參考文獻

[1] 童重新，郝淑維，邢小芬，等.低分子肝素鈣治療早發型重度子癇前期臨床療效觀察.中國婦幼保健， 2011， 26（27）： 4183-4185.

[2] Bates S M， Greer I A， Pabinger I， et al. Venous Thromboembolism， Thrombophilia， Antithrombotic Therapy， and PregnancyAmerican College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST Journal， 2008， 133（6）： 844-886.

[3] 黃熙琳，蘇放明.從美國抗栓指南看產科抗凝治療新進展.中國現代醫學雜志， 2010，20（18）：2799-2802.

[4] 樂杰.婦產科學.第7 版.北京：人民衛生出版社， 2008：205.

[5] 熊鈺.出凝血功能改變在子癇前期發病機制中的作用.上海：復旦大學臨床醫學專業婦產科博士學位論文， 2008.

[6] 焦存仙.妊娠高血壓綜合征與彌散性血管內凝血.實用婦產科雜志， 2002，18（5）：265-266.

[7] Ennedy A. Fetal Ultrasound. Curr Probl Diagnl Radiol， 2000， 29（4）： 109-140.

[8] 田寧，于松.低分子肝素聯合硫酸鎂治療早發型子癇前期療效觀察.新鄉醫學院學報， 2013， 30（7）：549-552.

[9] Greer IA， Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy： a systematic review of safety and efficacy.Blood， 2005，106（2）： 401-407.

[10] Kupferminc M， Rimon E， Many A， et al. Low molecular weight heparin versus no treatment in women with previous severe pregnancy complications and placental findings without thrombophilia. Blood Coagulation & Fibrinolysis， 2011， 22（2）：123-126.endprint

2. 3 分娩情況 對照組胎死宮內3例（3/30， 10%）， 行引產陰道分娩， 其余行剖宮產分娩， 平均分娩孕周（32.62±3.22）周， Apgar評分<7分17例（17/27， 62.96%）， 平均出生體重（1185.62±320.00）g， 產后出血量（305.44±63.98）ml；觀察組胎死宮內1例（1/30， 3.33%）， 行引產陰道分娩， 其余行剖宮產分娩， 平均分娩孕周（33.65±1.32）周， Apgar評分<7分11例（11/29， 37.93%）， 平均出生體重（1371.14±435.71）g， 產后出血量（358.32±35.23）ml。見表3。兩組的Apgar評分、出生體重、胎兒死亡率差異有統計學意義（P<0.05）。產后出血量兩組差異無統計學意義。

3 討論

妊娠期隨著血壓升高， 血管內皮細胞受損加重， 大量表達的組織因子（tissue factor， TF）激活外源性凝血途徑， 而其下方暴露的膠原與凝血因子Ⅻ結合， 激活內源性凝血途徑， 產生大量的凝血酶， 使機體處于高凝狀態， 形成的血栓會導致胎盤梗死、胎盤早剝和胎盤缺血缺氧胎兒發育遲緩[5]。凝血因子Ⅻa和Ⅻf還可相繼激活纖溶、激肽和補體系統， 從而進一步發展為DIC。有學者認為， 妊娠高血壓疾病本身就是一種慢性DIC的過程[6]。

觀察組治療前血漿D-二聚體為（0.79±0.11）μg/L， 提示患者血液高凝狀態及纖溶亢進狀態嚴重， 治療后D-二聚體為（0.33±0.06）μg/L， 指標變化差異有統計學意義， 提示孕婦的病理性高凝狀態得到糾正， 降低了DIC、HELLP綜合征的發生率。

臍帶是孕婦與胎兒進行營養物質供應、氣體交換和代謝廢物排出的通道， 隨著妊娠的發展， 血管數量增多， 面積增加， 胎盤血流阻力下降， 臍動脈多普勒頻譜示S/D值逐漸降低， 在晚孕期S/D<3。重度子癇前期時全身中小動脈痙攣， 胎盤絨毛血管痙攣、栓塞， 絨毛小動脈管腔橫斷面積減小， 胎兒-胎盤循環阻力增加， 臍動脈S/D增高， 本研究的觀察組及對照組在治療前臍動脈S/D值均>3， 胎盤血流灌注減少， 影響胎兒生長。應用低分子肝素針治療后觀察組的臍動脈S/D值降至3以下， 與對照組的差異有統計學意義（P<0.05）。

大腦中動脈是大腦半球血供最豐富的血管， 提供大腦半球 80%的血液供應， 可反映顱腦血液循環的動態變化。正常妊娠胎兒大腦中動脈血流各測值均隨妊周增加而呈下降趨勢。有報道[7]認為當胎兒大腦中動脈血流S/D<4可作為胎兒中樞神經系統缺氧的臨界值。觀察組臍動脈、大腦中動脈S/D值較治療前明顯改善（P<0.05）， 提示母體-胎盤血供改善， 有利于胎兒的生長發育， 可以延長孕周， 改善圍生兒預后。低分子肝素可能的機制有：①通過疏通微循環， 促進子宮胎盤血液循環；②與生長因子的結合， 明顯改善胎盤循環： ③上調胎盤滋養細胞抗凋亡基因bcl-2的表達， 抑制滋養細胞的過度凋亡， 維持胎盤功能； ④增強纖溶活性， 加強胎兒與母體之間的交換， 使羊水量增加和胎兒生長發育速度加快[8]。

低分子肝素可以選擇性滅活凝血因子Ⅻa的活性， 而對凝血酶及其他凝血因子影響較小， 結合抗凝血酶（antithrombin， AT）， 使抑制凝血酶的作用增加1000～2000倍， 對血小板的影響比肝素小， 既保持了肝素的抗凝作用， 又減少了出血的風險， 而且不會通過胎盤屏障， 不會引起胎兒畸形[9， 10]。兩組產后24 h的陰道出血量差異無統計學意義， 兩組Apgar評分、平均出生體重、胎兒死亡率差異有統計學意義（P<0.05）。提示常規劑量的LMWH并不增加出血的風險， 能夠通過改善凝血功能而改善胎盤血供， 從而改善新生兒預后。

應用低分子肝素鈣可明顯改善母體的病理性高凝狀態， 改善新生兒預后， 不增加產后出血量， 應用于治療早發型重度子癇前期是安全有效的。

參考文獻

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2. 3 分娩情況 對照組胎死宮內3例（3/30， 10%）， 行引產陰道分娩， 其余行剖宮產分娩， 平均分娩孕周（32.62±3.22）周， Apgar評分<7分17例（17/27， 62.96%）， 平均出生體重（1185.62±320.00）g， 產后出血量（305.44±63.98）ml；觀察組胎死宮內1例（1/30， 3.33%）， 行引產陰道分娩， 其余行剖宮產分娩， 平均分娩孕周（33.65±1.32）周， Apgar評分<7分11例（11/29， 37.93%）， 平均出生體重（1371.14±435.71）g， 產后出血量（358.32±35.23）ml。見表3。兩組的Apgar評分、出生體重、胎兒死亡率差異有統計學意義（P<0.05）。產后出血量兩組差異無統計學意義。

3 討論

妊娠期隨著血壓升高， 血管內皮細胞受損加重， 大量表達的組織因子（tissue factor， TF）激活外源性凝血途徑， 而其下方暴露的膠原與凝血因子Ⅻ結合， 激活內源性凝血途徑， 產生大量的凝血酶， 使機體處于高凝狀態， 形成的血栓會導致胎盤梗死、胎盤早剝和胎盤缺血缺氧胎兒發育遲緩[5]。凝血因子Ⅻa和Ⅻf還可相繼激活纖溶、激肽和補體系統， 從而進一步發展為DIC。有學者認為， 妊娠高血壓疾病本身就是一種慢性DIC的過程[6]。

觀察組治療前血漿D-二聚體為（0.79±0.11）μg/L， 提示患者血液高凝狀態及纖溶亢進狀態嚴重， 治療后D-二聚體為（0.33±0.06）μg/L， 指標變化差異有統計學意義， 提示孕婦的病理性高凝狀態得到糾正， 降低了DIC、HELLP綜合征的發生率。

臍帶是孕婦與胎兒進行營養物質供應、氣體交換和代謝廢物排出的通道， 隨著妊娠的發展， 血管數量增多， 面積增加， 胎盤血流阻力下降， 臍動脈多普勒頻譜示S/D值逐漸降低， 在晚孕期S/D<3。重度子癇前期時全身中小動脈痙攣， 胎盤絨毛血管痙攣、栓塞， 絨毛小動脈管腔橫斷面積減小， 胎兒-胎盤循環阻力增加， 臍動脈S/D增高， 本研究的觀察組及對照組在治療前臍動脈S/D值均>3， 胎盤血流灌注減少， 影響胎兒生長。應用低分子肝素針治療后觀察組的臍動脈S/D值降至3以下， 與對照組的差異有統計學意義（P<0.05）。

大腦中動脈是大腦半球血供最豐富的血管， 提供大腦半球 80%的血液供應， 可反映顱腦血液循環的動態變化。正常妊娠胎兒大腦中動脈血流各測值均隨妊周增加而呈下降趨勢。有報道[7]認為當胎兒大腦中動脈血流S/D<4可作為胎兒中樞神經系統缺氧的臨界值。觀察組臍動脈、大腦中動脈S/D值較治療前明顯改善（P<0.05）， 提示母體-胎盤血供改善， 有利于胎兒的生長發育， 可以延長孕周， 改善圍生兒預后。低分子肝素可能的機制有：①通過疏通微循環， 促進子宮胎盤血液循環；②與生長因子的結合， 明顯改善胎盤循環： ③上調胎盤滋養細胞抗凋亡基因bcl-2的表達， 抑制滋養細胞的過度凋亡， 維持胎盤功能； ④增強纖溶活性， 加強胎兒與母體之間的交換， 使羊水量增加和胎兒生長發育速度加快[8]。

低分子肝素可以選擇性滅活凝血因子Ⅻa的活性， 而對凝血酶及其他凝血因子影響較小， 結合抗凝血酶（antithrombin， AT）， 使抑制凝血酶的作用增加1000～2000倍， 對血小板的影響比肝素小， 既保持了肝素的抗凝作用， 又減少了出血的風險， 而且不會通過胎盤屏障， 不會引起胎兒畸形[9， 10]。兩組產后24 h的陰道出血量差異無統計學意義， 兩組Apgar評分、平均出生體重、胎兒死亡率差異有統計學意義（P<0.05）。提示常規劑量的LMWH并不增加出血的風險， 能夠通過改善凝血功能而改善胎盤血供， 從而改善新生兒預后。

應用低分子肝素鈣可明顯改善母體的病理性高凝狀態， 改善新生兒預后， 不增加產后出血量， 應用于治療早發型重度子癇前期是安全有效的。

參考文獻

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