甲巰咪唑致混合性肝損傷1例

陳陶,湯杰,李娟,周曼玲

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院1.藥學(xué)部;2.心臟大血管外科,武漢 430030)

·藥物不良反應(yīng)與不良事件·

甲巰咪唑致混合性肝損傷1例

陳陶1,湯杰1,李娟1,周曼玲2

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院1.藥學(xué)部;2.心臟大血管外科,武漢 430030)

甲巰咪唑;肝損傷,混合性;不良反應(yīng)

1 病例介紹

患者,女,43歲。自覺心慌1個(gè)月,體質(zhì)量減輕,手抖,心率80次·min-1。2013年11月21日在我院門診檢查甲狀腺功能,游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)28.5 pmol·L-1、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)64.3 pmol·L-1、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)0.046 mU·mL-1。2013年11月25日經(jīng)門診診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢),給予甲巰咪唑(商品名:賽治,德國(guó)默克公司,批號(hào):168214)10 mg,bid,po。用藥前檢測(cè)肝功能,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanineaminotransferase,ALT) 16 U·L-1,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)14 U·L-1,直接膽紅素(direct bilirubin,D-BiL)2.60 μmol·L-1,總膽紅素(total bilirubin,T-BiL)10.2 μmol·L-1,堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)40 U·L-1。用藥12 d后,患者出現(xiàn)厭油、右上腹不適,遂來院復(fù)診,復(fù)查肝功能,結(jié)果ALT 180 U·L-1,AST 238 U·L-1,D-BiL 2.80 μmol·L-1, T-BiL 9.8 μmol·L-1,ALP 152 U·L-1。甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒有關(guān)檢查均屬陰性,肝、膽、脾超聲提示:肝實(shí)質(zhì)彌漫性病變,膽、脾未見異常,考慮為藥物導(dǎo)致肝功能異常,診斷為混合性肝損傷。醫(yī)生囑停藥,并進(jìn)行護(hù)肝處理:給予異甘草酸鎂注射液100 mg,qd,靜脈滴注;三磷酸腺苷二鈉氯化鎂1瓶(含三磷酸腺苷二鈉0.1 g與氯化鎂32 mg),靜脈注射,qd。連續(xù)治療1周后,患者查肝功能:ALT 86 U·L-1,AST 38 U·L-1,DBiL 2.76 μmol·L-1,T-BiL 10.5 μmol·L-1(正常參考值2.0～18.0μmol·L-1),ALP 45 U·L-1(正常參考值35～104 U·L-1)?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn),建議行131I繼續(xù)治療甲亢,并將護(hù)肝藥更換為口服給藥,繼續(xù)服用異甘草酸鎂150 mg,tid,po,還原性谷胱甘肽400 mg,tid,po,2周后復(fù)診,患者肝功能正常。

2 討論

患者既往無藥物致變態(tài)反應(yīng)史,因體檢發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫大,檢查結(jié)果示甲亢,后遵醫(yī)囑服用抗甲亢藥物甲巰咪唑,期間未用其他藥物,服藥12 d后,肝功能結(jié)果:服藥后ALT和ALP均超過正常值上限2倍,且ALT/ALP為2.96,因此判斷為混合性肝損傷[1-2]。ALT和ALP均在正常值上限2～3倍之間,且無肝炎癥狀或黃疸,判斷為亞臨床肝損傷。亞臨床肝損傷的損傷程度較輕微,多數(shù)經(jīng)對(duì)癥治療1個(gè)月內(nèi)痊愈。

甲巰咪唑?yàn)檫溥蝾惪辜卓核?具有輕度免疫抑制作用。臨床用于治療甲亢,不良反應(yīng)較多見皮疹、皮膚瘙癢、白細(xì)胞減少,少見有粒細(xì)胞減少和肝損害。一些前瞻性研究和個(gè)例報(bào)道中也發(fā)現(xiàn)十幾例甲巰咪唑致藥物性肝損害的病例,其中膽汁淤積性肝損傷為主。甲巰咪唑致肝損傷的機(jī)制有非免疫機(jī)制和免疫機(jī)制,前者與藥物體內(nèi)代謝受阻、毒性堆積有關(guān);后者是自身免疫反應(yīng)所致[3]。另有報(bào)道,甲巰咪唑?qū)е碌母螕p傷與患者服用藥物劑量無關(guān)[4],且甲亢患者的肝損傷與抗甲亢藥物導(dǎo)致的肝損傷并無相關(guān)性[5],因此推斷其肝功能損害與機(jī)體異質(zhì)性有關(guān),免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng)可能在其中起重要作用。甲巰咪唑致肝毒性的機(jī)制可能與甲巰咪唑耗盡肝內(nèi)谷胱甘肽導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷有關(guān),也與炎癥反應(yīng)中氧化應(yīng)激產(chǎn)物和腫瘤壞死因子作用有關(guān)[3],HEIDARI等[6-7]也發(fā)現(xiàn)這種肝損傷可通過N-乙酰半胱氨酸逆轉(zhuǎn)。

目前,對(duì)甲巰咪唑致肝損傷的報(bào)道依然很少,且多為膽汁淤積性肝損傷,被認(rèn)為是甲巰咪唑致肝損傷的一大特點(diǎn)[4]。本例報(bào)道為混合性肝損傷,國(guó)外報(bào)道過3例,國(guó)內(nèi)尚無報(bào)道[8]。

鑒于甲巰咪唑致肝損傷,建議用藥過程中,每周進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè),關(guān)注ALT、ALP等肝功能指標(biāo)的變化,同時(shí)觀察患者是否在服藥后出現(xiàn)惡心、嘔吐、黃疸、肝部不適等癥狀,一經(jīng)發(fā)現(xiàn)立即停藥就醫(yī)。根據(jù)肝損傷的程度可減量或停藥;合并用護(hù)肝藥:異甘草酸鎂、多稀磷脂酰膽堿、三磷酸腺苷二鈉氯化鎂或還原性谷胱甘肽等,若判斷為混合性肝損傷,可優(yōu)先選用乙酰半胱氨酸;必要時(shí)可用糖皮質(zhì)激素治療瘙癢、發(fā)熱和嗜酸粒細(xì)胞升高等癥狀。

雖然甲巰咪唑有致肝損傷危險(xiǎn),但其發(fā)生率低于丙硫氧嘧啶,因此甲巰咪唑仍是抗甲亢的首選藥物,臨床使用時(shí),需定期監(jiān)測(cè)患者肝功能,并及時(shí)處理,甲巰咪唑致肝損傷基本能痊愈。

[1] 陳成偉.藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變和評(píng)價(jià)[J].中國(guó)臨床醫(yī)生,2011,39(4):68-71.

[2] BENICHOU C.Criteria of drug-induced liver disorders.report of an international consensus meeting[J].J Hepatol,1990,11 (2):272-276.

[3] YANG J,ZHONG J,ZHOU L Z,et al.Sudden onset agranulocytosis and hepatotoxicity after taking methimazole [J].Intern Med,2012,51(16):2189-2192.

[4] 沈明艷,何一凡,張金蘋,等.甲巰咪唑致膽汁淤積行肝損害4例臨床分析[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào),2012,26(4): 199-201.

[5] 廖戮繆.甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶對(duì)肝功能影響的前瞻性研究[D].南寧:廣西醫(yī)科大學(xué),2012:22.

[6] HEIDARI R,BABAEI H,ROSHANGAR L,et al.Effects of enzymeinductionand/orglutathionedepletionon methimazole-inducedhepatotoxicityinmiceandthe protective role ofN-acetylcysteine[J].Adv Pharm Bull, 2014,4(1):21-28.

[7] HEIDARI R,BABAEI H,EGHBAL M A.Cytoprotective effects of organosulfur compounds against methimazoleinduced toxicity in isolated rat hepatocytes[J].Adv Pharm Bull,2013,3(1):135-142.

[8] 徐崢,蔡倩,路敏,等.甲巰咪唑致肝損傷的特點(diǎn)、機(jī)制及防治研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥房,2014,25(8):763-766.

DOI 10.3870/yydb.2014.10.038

R977.4;R575.5

B

1004-0781(2014)10-1393-02

2014-04-10

2014-07-10

陳陶(1986-),女,湖北武漢人,藥師,碩士,研究方向:神經(jīng)藥理。電話:(0)15827234101,E-mail:chentao35790@ 126.com。

周曼玲(1961-),女,電話:027-83665210,E-mail:1023503087@qq.com。