伊伐布雷定治療穩定型心絞痛療效的Meta分析

張格格，黃從新

薈萃分析

伊伐布雷定治療穩定型心絞痛療效的Meta分析

張格格，黃從新

目的系統評價伊伐布雷定治療穩定型心絞痛的有效性和安全性。方法在中國學術期刊全文數據庫(CNKI)(1997～2014.4)、萬方數據庫(1989～2014.4)、EMBASE(1974～2014.4)、PUBMED(1966～2014.4)數據庫檢索有關伊伐布雷定治療穩定型心絞痛的隨機對照試驗文獻，觀察組應用伊伐布雷定治療，對照組應用常規藥物，以靜息和運動時最大心率下降值、ST段壓低1 mm閾值、運動時最高血壓值和運動持續時間等5個方面的加權均數差(WMD)為療效指標，以2組發生不良反應的相對危險度(RR)為安全性指標進行Meta分析。結果共納入8項隨機對照臨床試驗，包括4 582例患者，其中觀察組2 439例，對照組2 143例。分析結果顯示，觀察組靜息心率下降值優于對照組(WMD=4.83，95% CI 2.39～7.28，P=0.000 1)；運動最大心率下降值優于對照組(WMD=7.22，95% CI 2.60～11.85，P=0.002)；ST段壓低1 mm閾值優于對照組(WMD=12.04，95% CI 2.84～21.25，P=0.01)；運動持續時間優于對照組(WMD=31.80，95% CI 25.76～37.84，P<0.01);運動時血壓最高值與對照組無顯著差異(StdWMD=0.02,95% CI -0.52～0.56，P=0.93)；觀察組不良反應發生率與對照組有顯著差異(RR=2.43，95%CI 1.33～4.45，P=0.004)。結論伊伐布雷定治療穩定型心絞痛療效好，且安全性好，值得臨床應用。

伊伐布雷定；心絞痛，穩定型；Meta分析

冠心病是危害人類健康的一種疾病，其中心絞痛是冠心病的典型表現。因此尋找能有效治療心絞痛，減輕患者痛苦的藥物是廣大醫務工作者的重任。伊伐布雷定(ivabradine) 是近年來控制心率藥物的研究熱點，作為竇房結起博電流If的特異性抑制劑, 其作用于竇房結細胞,并通過特異性地抑制起搏電流，降低竇房結節律, 從而減慢心率。相對于β受體阻滯劑, 伊伐布雷定因其獨特的電生理學作用機制，使其在減慢心率的同時，不影響心內傳導，不良反應少[1]。大量研究證明伊伐布雷定在心絞痛治療方面具有顯著效果，但由于其上市時間有限，其有效性和安全性仍需進行進一步的評估。本研究對國內外有關伊伐布雷定治療穩定型心絞痛(stable angina pectoris, SAP)的隨機臨床試驗(randomized controued trials, RCT)文獻進行了Meta分析，為其臨床應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 檢索方式 檢索中國學術期刊全文數據庫、萬方數據庫、EMBASE、PUBMED。限定語言為中文及英文。檢索日期從建庫至2014年4月。英文檢索詞：“Ivabradine” “stable angina pectoris”“SAP”“randomi-zed controlled trials”，中文檢索詞：“伊伐布雷定”“穩定型心絞痛”“隨機對照試驗”。

1.2 文獻納入標準 (1)已公開發表的，采用隨機、平行、盲法的安慰劑對照試驗； (2)觀察組使用伊伐布雷定治療，也可以加用β受體阻滯劑等藥物治療，對照組使用常規治療心絞痛的藥物； (3)診斷為心絞痛達3個月以上；(4)診斷標準參照美國心臟病協會對于穩定型心絞痛的診斷標準[2]，必要時結合病史、臨床表現及實驗室檢查結果等； (5)治療效果分別以靜息和運動時最大心率下降值、ST段壓低1 mm閾值和運動持續時間4個方面的加權均數差(WMD)為療效監測指標，安全性監測則比較2組的不良反應發生情況。

1.3 文獻排除標準 (1)未設安慰藥對照組的研究，或非盲法、平行、隨機設計；(2) 非SAP的其他類型的心絞痛,如不穩定型心絞痛、心力衰竭、變異性心絞痛等；(3)同一試驗內容重復發表；(4)不能獲得全文的文獻。

1.4 文獻質量評價標準 采用 Jadad 質量計分法[3]評價納入研究的質量。評價內容：(1)是否隨機序列；(2)盲法的采用；(3)撤出與退出例數。

1.5 統計學方法 采用RevMan5.0 版軟件(Cochrane 協作網提供)進行Meta分析。首先應分析是否存在異質性，若存在，則根據可能原因劃分亞組。統計分析時選取異質性最小的研究條件分析。根據亞組內各研究間有無統計學異質性，決定采用固定或隨機效應模型分析。對連續性變量采用WMD或標準加權均數差及其 95%CI 表示，對二分類變量采用相對危險度(RR)及其 95%CI 表示[3]。

2 結 果

2.1 納入研究的文獻特征 共獲得72篇關于伊伐布雷定治療穩定型心絞痛的RCT文獻，閱讀文題和摘要并去除重復文章后剩余18篇，其中2 篇為穩定型心絞痛的自身對照治療，2篇與主題無關，2篇未能獲得全文，4篇為其他類型的文獻。最終納入8篇文獻[4～11]，包括4 582例患者(其中觀察組2 439例，對照組2 143例)。具體納入研究的一般情況見表1。

2.2 文獻質量評估 采用Jadad 質量計分法對文獻質量進行了評估。納入的8項研究均進行了基線一致性分析，基線具有可比性。見表2。

2.3 療效監測指標 (1)心率下降值：納入的8項研究[4～11]均以此作為療效評價指標。(2)ST 段壓低1 mm 閾值：4項研究[5,6,8,11]使用該指標作為療效檢測指標。(3)運動時血壓最高值:4項研究[4～6,11]將此作為療效評價指標。(4)運動持續時間：5項研究[4～6,9,10]以運動持續時間作為療效監測指標。(5)心絞痛發作閾值：4項研究[4,5,9,10]以心絞痛發作閾值作為監測指標。(6) 每周硝酸甘油消耗量：3項研究[5,8,11]以此作為療效指標。(7) 每周心絞痛發作次數：3項研究[5,8,11]以此作為療效指標。

2.4 療效分析 本次Meta分析選取較多研究進行觀測的指標進行分析，即靜息和運動時最大心率下降值、ST段壓低1 mm閾值、運動時最高血壓值和運動持續時間作為Meta分析的指標，為了減少納入研究中用藥劑量不同對研究結果的異質性產生影響，特選擇伊伐布雷定劑量為7.5 mg的研究結果進行亞組分析。

2.4.1 靜息時心率下降值：根據各研究治療時間的不同，選取治療12周的研究數據進行分析，異質性分析顯示異質性較大(I2=91%，P<0.01)，故采用隨機效應模型進行分析。合并效應量后進行Meta 分析，結果顯示差異有統計學意義(WMD=4.83，95%CI 2.39～7.28，P=0.000 1)。提示伊伐布雷定在減慢靜息心率方面比對照組療效顯著。見圖1。

2.4.2 運動時最大心率下降值：選取治療4周的研究數據進行分析，異質性分析顯示異質性較大(I2=91%，P<0.01)，故采用隨機效應模型進行分析。合并效應量后行Meta 分析，結果顯示差異有統計學意義(WMD=7.22，95%CI 2.60～11.85，P=0.002)。提示伊伐布雷定治療組SAP對運動時最大心率下降方面療效較好。見圖2。

圖2 伊伐布雷定治療SAP對運動時最大心率下降值的療效

2.4.3 ST段壓低1mm閾值：選取治療4周的研究數據進行分析，異質性分析顯示異質性較小(I2=0%，P=0.96)，故采用固定效應模型進行分析。合并效應量后進行Meta 分析，結果顯示差異有統計學意義(WMD=12.04，95%CI 2.84～21.25，P=0.01)。提示伊伐布雷定治療SAP時ST段壓低1 mm的閾值更大，提示伊伐布雷定可更有效地改善運動耐受性。見圖3。

2.4.4 運動持續時間：選取治療4周的研究數據進行分析，異質性分析顯示異質性較小(I2=0%，P=0.97)，故采用固定效應模型進行分析。合并效應量后行Meta 分析，結果顯示差異有統計學意義(WMD=31.80，95%CI 25.76～37.84，P<0.01)。提示伊伐布雷定治療組相對于對照組可更有效地改善運動耐量。見圖4。

2.4.5 運動時血壓最高值：選取治療4周的研究數據進行分析，異質性分析顯示異質性較大(I2=96%，P<0.01)，故采用隨機效應模型。合并效應量后行Meta 分析，結果顯示差異無統計學意義(StdWMD=0.02，95%CI -0.52～0.56，P=0.93)。提示伊伐布雷定治療組相對于對照組降低在運動時血壓最高值方面療效相當。見圖5。

2.5 不良反應 8篇文獻均有不良反應發生，進行異質性檢驗(I2=79%，P<0.001)， 文獻異質性較大，故采用隨機效應模型合并效應量(RR=2.43，95%CI 1.33～4.45，P=0.004)。故可認為在不良反應上伊伐布雷定與對照組有差別。見圖6。

2.6 發表偏倚 對納入的8篇文獻進行漏斗圖分析，結果不對稱，提示存在發表偏倚[12,13]。發表偏倚存在的可能原因有存在未發表的陰性結果、失訪量較小等。見圖7。

3 討 論

心絞痛是由于心肌急劇的、暫時的供氧和需氧不平衡所引起的臨床綜合征。其中，穩定型心絞痛是臨床上較多的類型之一，是指在相當長的一段時間內(1個月以上)病情比較穩定，如心絞痛發生的頻率、持續的時間、誘因及緩解方式等均相當固定。隨著生活水平提高和人口結構老齡化，穩定型心絞痛的發病率、患病率和病死率均顯著升高，給患者的生活質量和生命安全帶來嚴重危害，是全球重大健康問題[14]。

研究表明缺血性心臟病是導致死亡的最常見原因之一[15～17]，并且心率加快會直接導致心血管疾病患病率和病死率的提高[18]。在劇烈運動或情緒激動時，心肌灌注量不能滿足心肌的代謝需求，這時過快的心率就會引發心絞痛。心率過快還與動脈粥樣硬化的許多危險因素有關(如高血壓)[19,20]，反過來也會加快心率并使這一情況惡化。因此，控制心率是治療慢性穩定型心絞痛的重要方式。傳統的抗心絞痛藥物如β受體阻滯劑，其治療效果及預后很大程度上是由心率的減少程度決定的[21]。除了降低心率之外，抗心絞痛藥物也會產生一些不良反應如影響房室傳導及誘發哮喘。

近年來，伊伐布雷定在治療心血管疾病方面嶄露頭角，尤其是其特異性減慢心率的作用受到了廣泛關注?；趲醉棿笠幠ＥR床試驗的結果，歐洲心臟病學會(European society of cardiology, ESC)在2012年的急慢性心力衰竭的診斷與治療指南中，將伊伐布雷定首次寫進指南中。其適應證為：慢性收縮功能不全，NYHA II～IV級，竇性心律，心率≥70 次/min的患者；已經接受心力衰竭標準治療包括β受體阻滯劑的患者；β受體阻滯劑禁忌或不能耐受的患者[22]。從指南中我們可以看到，使用伊伐布雷定治療心力衰竭有嚴格的適應證，且應在使用β受體阻滯劑治療的基礎上應用。伊伐布雷定對于心力衰竭的療效已經得到了大規模臨床試驗的證實，但在穩定型心絞痛治療方面仍處于研究階段，本研究通過檢索伊伐布雷定治療穩定型心絞痛的隨機對照試驗進行Meta分析以為臨床提供參考。

3.1 結果分析 為了消除研究間的異質性，本文選擇了藥物使用量為7.5 mg，療程為4周或12周的數據進行分析。結果顯示：伊伐布雷定相對于對照組在降低靜息及運動時最大心率方面療效較好，提示其可特異性降低心絞痛患者的心率，在治療過程中這一點值得注意。伊伐布雷定不影響PR間期，也不會影響心臟傳導系統及不應期[23]。在增強運動耐力方面，伊伐布雷定相對于對照組也有一定優勢，這提示伊伐布雷定作為β受體阻滯劑的替代藥物或合并用藥，在增強患者的運動耐力從而提高生活質量方面是值得期待的。本次分析也發現，伊伐布雷定組與對照組治療 SAP 在運動時血壓最高值方面療效相當。這種作用可減少治療中血壓波動帶來的影響。其在大劑量治療時(10 mg)也僅對血壓有輕微的影響[5]。本研究發現，在不良反應上伊伐布雷定與對照組有差別，但不良反應是否大于對照組仍需進一步分析。

3.2 存在問題 本次Meta分析納入8項研究，數量較少，但參與患者達到4 582例，數量較多，具有一定的代表性。8項研究采用的干預方式均不同，雖然分析時限定了使用劑量及療程，但個別研究為系統性處理，即起始使用低劑量治療，之后劑量逐漸增加；或先使用傳統藥物治療，之后再使用伊伐布雷定。這些處理方式都是為了患者的安全考慮，但也不同程度地影響了Meta分析的準確性。有1項納入研究的評分只有3分，質量不高，也對分析結果產生了影響。本次分析的療效分析指標只有5項，不能很全面地說明伊伐布雷定在治療SAP的效果方面相對于對照組的優勢或差別，因此，我們因慎重看待以上結論。

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《疑難病雜志》述評欄目征稿

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AMeta-analysisofefficacyandsaftyoftrimetazidineintreatmentofpatientswithstableanginapectoris

ZHANGGege,HUANGCongxin.

DeparmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,HubeiProvince,Wuhan430060,China

,HUANGCongxin,E-mail：huangcongxin@yahoo.com

ObjectiveSystem evaluation of ivabradine's effective and safty in treatment of stable angina pectoris.MethodsFrom Chinese academic journal full text database (CNKI) (1997—2014.4), Wanfang database (1989—2014.4), EMBASE (1974—2014.4), PUBMED (1966—2014.4) database retrieval of ivabradine randomized controlled trials on the treatment of stable angina pectoris, the observation group application of ivabradine therapy, the control group application of conventional drugs, with rest and maximum heart rate during exercise, the decreased value of ST segment depression in 1 mm threshold, the value and the movement exercise hypertension duration weighted 5 aspects of the weighted mean difference (WMD) as indicators of efficacy, the relative risk (RR) of adverse reactions in 2 groups as the safety index to perform the Meta-analysis.ResultsA total of 8 randomized controlled clinical trials were included, including 4 582 patients, including 2 439 cases in observation group, 2 143 cases in the control group. The results showed that, the observation group resting heart rate decrease obviously than that in the control group (WMD=4.83, 95% CI 2.39-7.28,P=0.000 1); motion maximum heart rate decrease obviously than that in the control group (WMD=7.22, 95% CI 2.60-11.85,P=0.002); ST segment depression in 1 mm threshold is better than that of the control group (WMD=12.04, 95% CI 2.84-21.25,P=0.01); exercise duration better than the control group (WMD=31.80, 95% CI 25.76-37.84,P<0.01); exercise blood pressure with the highest value of the control group had no significant difference (StdWMD=0.02,95% CI -0.52-0.56,P=0.93); there were no significant difference of adverse reaction between the observation group and the control group (RR=2.43, 95%CI 1.33-4.45,P=0.004).ConclusionIvabradine in the treatment of stable angina pectoris is well, as well the safety, worthy of clinical application.

Ivabradine; Angina pectoris,stable type; Meta-analysis

430060 武漢大學人民醫院心血管內科

黃從新，E-mail：huangcongxin@yahoo.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.08.023

2014-05-07)