不明原因發熱病因診斷研究進展

涂俊才綜述 周平審校

綜 述

不明原因發熱病因診斷研究進展

涂俊才綜述 周平審校

不明原因發熱；病因；診斷方法

不明原因發熱(fever of unknown origin，FUO)是以發熱為主要臨床癥狀，病因包括感染性疾病、腫瘤性疾病、非感染性炎癥反應等，因其缺乏典型的臨床癥狀和特異的實驗室及影像學特征，給臨床診斷帶來極大的挑戰，雖然當今診療技術飛速發展，但FUO的明確診斷率并未明顯提高，仍是臨床診斷的難題之一，現對FUO的診斷研究進展綜述如下。

1 FUO的定義

1961年Petersdorf等[1]通過對100例發熱患者的前瞻性研究總結后將FUO定義為：反復發熱體溫>38.3℃，病程超過3周(包括1周住院時間)，經過1周較完備的住院檢查后仍不能明確診斷。1991年，Durack等[2]認為FUO的定義應當更加全面，一些隨著醫學進展而發生變化的疾病應納入其內，如HIV感染和中性粒細胞減少癥等。因此，將FUO定義修改為：保留“反復發熱體溫>38.3℃，病程超過3周”，將“經過1周較完備的住院檢查后仍不能明確診斷”改為“住院檢查3 d或門診3次以上仍未明確診斷”，并將FUO患者分為4型：經典型(同Petersdorf等的1961年標準)、院內獲得型、中性粒細胞減少型和HIV相關型。1998年我國專家根據國內的實際情況將FUO定義為[3]：發熱持續2～3周，體溫≥38.5℃，經詳細詢問病史、體格檢查及常規實驗室檢查仍不明診斷。FUO時間定義上為3周，主要是為了排除自限性的病毒感染引起的發熱，并且有足夠的時間完成病史詢問、體格檢查和常規實驗室檢查。

2 FUO的常見病因及地區分布

由于引起FUO病因復雜，Knockaert等[4]將FUO病因分成：感染、腫瘤、非感染性炎性反應、其他疾病和未明熱5大類，其中感染、非感染性炎性反應、腫瘤為FUO的3大主要病因。近年來的一些國外研究表明感染、腫瘤所占比例均下降，非感染性炎性反應和未明熱所占比例上升[5～7]，譚星宇等[8]對我國1979—2012年成人不明原因發熱中文文獻分析結果與國外研究結果相似。FUO的病因構成在不同國家和地區有所不同，特別是在發達國家與發展中國家中存在差異。見表1。

注：文獻發表時間為2000年1月1日—2014年2月1日，符合P-B或D-S標準，病例數大于50例；*.發達國家/地區與發展中國家/地區比較

2.1 感染性疾病 在多數研究文獻及相關薈萃分析中，感染仍是FUO的主要病因，對發展中國家及發達國家21篇相關文獻分析發現：感染在FUO中所占比例約為38.2%，與Hayakawa等[29]的研究比例接近，發展中國家感染所占比例為43.0%(26.0%～48.8%)，明顯高于發達國家的29.3%(15.8%～57.4%)，差異有統計學意義(P<0.01)，對文獻分析發現，發展中國家主要感染依次為：結核、感染性心內膜炎、傷寒及副傷寒、布氏桿菌病、膿腫、巨細胞病毒感染、泌尿系感染、瘧疾及真菌感染等，結核感染中以肺外感染多見。發達國家主要感染依次為：結核、感染性心內膜炎、膿腫、巨細胞感染、泌尿系感染及HIV感染等。發展中國家結核感染率較發達國家高，考慮與發展中國家經濟落后關系密切，這與世界衛生組織的結核調查報告相吻合[30]。同時我們發現與經濟發展水平明顯相關的傷寒在發展中國家發病率明顯高于發達國家。附紅細胞體病、利什曼原蟲、弓形蟲等也能引起FUO。

2.2 非感染性炎性反應 非感染性炎性反應主要為結締組織病，在FUO病因分布構成上，發達國家所占比例為23.4%(7.4%～36.0%)，明顯高于發展中國家的19.1%(12.1%～38.0%)，差異有統計學意義(P<0.05)。發展中國家主要疾病依次為：成人Still病、血管炎、系統性紅斑狼瘡、未分化結締組織病、風濕性多肌痛等；發達國家發病率依次為：血管炎、成人Still病、系統性紅斑狼瘡、風濕性多肌痛及類風濕性關節炎等。成人Still病、血管炎、系統性紅斑狼瘡不論在發達國家還是發展中國家，在FUO非感染性炎性病因中，都是最常見的疾病。其原因可能與這些疾病早期表現不典型，無特異性的臨床癥狀和體征有關。成人Still病更是沒有特異性的臨床表現和特異性的檢查方法，其診斷主要依靠排除感染、腫瘤及其他自身免疫性疾病[31]。

2.3 腫瘤相關性疾病 我國相關研究發現腫瘤在FUO中所占比例呈下降趨勢[8，9]，這與國外的研究結果一致[4，32]。腫瘤在FUO中占12%左右，發展中國家發病率11.3%與發達國家11.4%差距不大，差異無統計學意義(P>0.05)，考慮與近年來腫瘤診斷技術的快速發展和各國對腫瘤性疾病的重視有關。發展中國家和發達國家腫瘤發病情況基本相同，依次為：血液系統疾病(以淋巴瘤、白血病、嗜血細胞綜合征等為主)、消化道腫瘤(以腸道腫瘤、胃癌、肝癌等為主)、泌尿系腫瘤(以腎癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌等為主)、呼吸系統腫瘤(以肺癌、支氣管癌等為主)。近年來以發熱、白細胞、中性粒細胞、紅細胞進行性下降、凝血功能下降、肝脾腫大、肝功能嚴重損害為主要臨床表現，以“炎性因子風暴”為主要病理生理表現的嗜血細胞綜合征因病情兇險，預后較差，逐漸引起臨床醫師的注意，原發性噬血細胞綜合癥為常染色體隱性或性染色體隱性遺傳病，部分患者可由感染觸發；繼發性噬血細胞綜合征主要由感染、自身免疫性疾病、腫瘤直接引起[33]。區域性流行的家族型地中海熱也是FUO的病因之一，基因檢測可明確診斷。

2.4 其他疾病 引起FUO的其他類疾病主要包括：壞死性淋巴結病、炎性腸病、藥物熱、偽熱及亞急性甲狀腺炎等，其他疾病約占FUO患者總數的7.7%，發達國家所占比例9.1%(0～20.2%)高于發展中國家7.0%(2.0%～17.3%)，差異有統計學意義(P<0.05)，發展中國家依次為：藥物熱、壞死性淋巴結炎、炎性腸病(克羅恩病、潰瘍性結腸炎)、亞急性甲狀腺炎、結節病等；發達國家依次為：藥物熱、習慣性高熱、結節病、壞死性淋巴結炎、亞急性甲狀腺炎、炎性腸病(克羅恩病、潰瘍性結腸炎)等。藥物熱在臨床上越來越常見，因此全面了解患者的處方藥、非處方及中草藥的用藥信息非常必要，藥物熱可發生于用藥過程中的任何時間[34]，一般停藥3～5 d體溫可逐漸降至正常[35]，部分代謝速度慢的藥物常需停藥1周才能使體溫恢復至正常[36]。肺栓塞、心肌梗死、下肢靜脈血栓也可導致FUO。

2.5 未明熱 未明熱約占FUO患者總數的23.3%，發達國家為26.8%(16%～51%)，高于發展中國家的19.6%(14.9%～33.0%)，差異有統計學意義(P<0.01)。隨著時間的推移未明熱構成比逐漸升高[4，9，32，37]，這主要由于診斷標準引起的選擇偏移所致：隨著診斷技術的不斷發展，使得感染及腫瘤早期即可發現，降低了腫瘤、感染比例，從而使得未明確病因比例上升。由于發達國家診療技術較發展中國家先進，使得腫瘤、感染的構成比下降較發展中國家更加明顯，進而使未明熱所占的比例較發展中國家更高。

3 FUO的診斷路徑

FUO的診斷包括確立FUO和FUO病因診斷。確立FUO首先確定患者發熱是真實的、近期的，并符合FUO的定義標準。經典FUO定義中“1周較完備的住院檢查”，包括詳細的病史、系統全面的體格檢查和常規實驗室檢查。 然后重點集中于FUO病因診斷。

3.1 詳細地詢問病史和體格檢查 病史應包括患者的現病史、藥物治療史、既往疾病史、流行病史、旅行史、乙醇和藥物接觸史、職業暴露史、動物接觸史、性病史、家族史等；其次體格檢查應全面、系統，包括檢查眼睛、口腔、皮膚、顳動脈、淺表淋巴結、腹部、胸部、甲狀腺、直腸、前列腺、血管雜音等，考慮有些癥狀在疾病初期未出現，因此反復的體格檢查可發現對疾病診斷有用的癥狀。

3.2 一般檢查 FUO診斷所必須的常規實驗室檢查尚無統一標準，一般認為至少應包括外周血常規檢查、尿液鏡檢、常規生物化學檢查、紅細胞沉降率、C反應蛋白、降鈣素原、尿培養、血細菌培養(至少2次)、風濕免疫性疾病相關抗體、PPD實驗、感染病原學相關檢查(包括HIV、EBV、CMV的DNA及抗體檢測)等。T細胞亞群和B亞群檢測可為FUO的病因診斷提供線索，實驗室基因檢測對高度懷疑家族型地中海熱、原發性噬血細胞綜合征等遺傳性疾病引起的FUO診斷有幫助；胸部X線片，腹部超聲作為常規檢查。胸部CT能發現較小的結節，對腫瘤、真菌感染、結核感染及肺門部、縱膈內淋巴瘤診斷有提示意義；腹部CT發現腹腔內膿腫和腹腔內淋巴結增生性疾病的敏感度高達71%～100%，并能對2種疾病進行鑒別診斷[5，36]，因此胸腹部CT可推薦為影像學的首選。磁共振成像對腰大肌膿腫及腰椎結核診斷方面有幫助。

3.3 侵入性檢查 根據病史、體格檢查、實驗室及影像學檢查結果綜合分析大多數FUO患者病因能明確診斷，但仍有部分患者不能明確診斷，進一步的檢查應根據當地流行病學、檢查的花費及對疾病診斷意義進行選擇，淋巴結活檢在淋巴結腫大患者中有重要意義，對淋巴瘤和壞死增生性淋巴結病具有確診意義，但淋巴結結核、淋巴瘤可表現為嗜酸性淋巴結肉芽腫，必要時需再次活檢。肝臟活檢在鑒別肝癌、淋巴瘤、肉芽腫、感染性結節及自身免疫性疾病有一定意義。骨髓活檢對淋巴瘤、白血病、骨髓瘤意義重大，對感染也有提示作用，同時骨髓活檢是預測血小板減少和貧血最可靠的方法[24]。

3.4 針對性檢查

3.4.218F-FDG PET/CT的應用：18F-FDG PET/CT顯像能反映體內葡萄糖代謝狀態，由于大多數癌細胞中的糖酵解作用比正常細胞強，因此18F-FDG會在大多數腫瘤細胞內大量聚集。此外，中性粒細胞、單核巨噬細胞、成纖維細胞等炎性細胞及其他炎性病變和炎性物質也可以對F-FDG非特異性攝取，所以18F-FDG PET/CT顯像也可以顯示感染性及炎性病變，應用于FUO中可以明確炎性和腫瘤的部位[43，44]，多個研究[26，28，45～48]中發現18F-FDG PET/CT在FUO患者診斷中有用率可達45%～89%，敏感性為67%～100%，特異性33%～81%，Dong等[49]薈萃分析發現18F-FDG PET/CT對FUO病因診斷的敏感性與特異性分別為98.2%與85.9%。但其對不明原因發熱患者中感染、自身免疫性疾病診斷有效率明顯低于腫瘤，同時受抗感染及激素等治療的影響[50]，并且其價格昂貴，因此需綜合考慮后再做選擇。

3.5 診斷性治療 診斷性治療是FUO常用的方法，但是有可能掩蓋癥狀、延誤診斷；其次經過詳細檢查后仍不能診斷的FUO患者預后良好。某些特殊情況下經驗性治療是合理的，例如對高度懷疑結核但相關檢查均陰性的FUO患者(特別是老年[51]、長期使用激素及免疫抑制劑患者)應用經驗性抗結核治療，大部分患者發熱緩解； 同時還應考慮到少數肺外結核依靠單純藥物治療不能完全湊效，需結合手術或引流等其他手段治療[52]。因而認為診斷性治療是診斷結核的重要方法之一[29，53]，并建議對此類患者長期隨訪。中性粒細胞減少型、醫院獲得型及HIV相關型FUO患者因免疫力低下，感染性病因比例更高，且病情發展急驟，早期經驗性抗感染治療顯得更加重要。

4 總 結

FUO的病因復雜，引起FUO的疾病超過200種，其中有一些少見病、罕見病，但其較為常見的病因更多是一些臨床表現不典型的、缺少特異性檢查手段的常見病，在所有引起FUO的疾病中，結核感染和惡性淋巴瘤是最常見的、也是最難診斷的2個疾病，確診均有賴于組織免疫病理學的檢查。雖然醫學研究水平的不斷進步和發展，特別是醫學影像學、臨床分子生物學以及臨床免疫學等方面的進展，使我們對FUO病因的認識不斷進步，但其確診率并未明顯提高，從回顧的文獻中我們看到，仍然有相當比例的FUO患者未能找到病因，不能確診。FUO的臨床診斷及鑒別診斷仍然是臨床醫師需要面臨的一大挑戰。目前，對于FUO的臨床診斷及鑒別診斷，國內外尚無公認的臨床診療指南，只有通過全面、認真、仔細地詢問病史和體格檢查，科學合理地選擇有關輔助檢查，不斷積累臨床實踐經驗，FUO的診療水平才能不斷提高。

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100142 北京,解放軍空軍總醫院感染內科

周平，E-mial：zhoup428@sina.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.08.036

2014-03-27)