板栗刺刺傷所致真菌性角膜炎14例臨床分析

成進(jìn)魁，楊燕寧，袁靜，萬(wàn)珊珊，趙巍

論著·臨床

板栗刺刺傷所致真菌性角膜炎14例臨床分析

成進(jìn)魁，楊燕寧，袁靜，萬(wàn)珊珊，趙巍

目的探討板栗刺所致真菌性角膜炎患者的潰瘍形態(tài)、致病菌屬及治療特點(diǎn)。方法回顧性分析2011年9月—2013年12月收治的14例(14眼)板栗刺所致真菌性角膜炎患者的臨床資料，根據(jù)潰瘍形態(tài)分上皮型、基質(zhì)膿腫型、內(nèi)皮或前房型，真菌培養(yǎng)獲取病原學(xué)結(jié)果，并根據(jù)潰瘍類型采用那他霉素+氟康唑+伊曲康唑三聯(lián)抗真菌藥物治療聯(lián)合潰瘍板層清創(chuàng)、兩性霉素B角膜基質(zhì)注射、平衡鹽液前房沖洗及兩性霉素B前房注射等手術(shù)干預(yù)措施，觀察治療效果及預(yù)后。結(jié)果14例患者中10例真菌培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性，鏈格霉菌及鐮刀霉菌各4例，青霉菌及曲霉菌各1例；潰瘍分型：上皮型7例，基質(zhì)膿腫型2例，內(nèi)皮或前房型5例；上皮型對(duì)三聯(lián)抗真菌藥物治療敏感，聯(lián)合潰瘍板層清創(chuàng)術(shù)治療后有效率為100%(7/7)；基質(zhì)膿腫型、內(nèi)皮或前房型對(duì)單純?nèi)?lián)抗真菌藥物治療基本無(wú)效，聯(lián)合兩性霉素B基質(zhì)注射或前房沖洗及兩性霉素B前房注射后治療有效率為85.7%(6/7)。14例均未見嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)論板栗刺所致真菌性角膜炎在潰瘍形態(tài)上具有多樣性，致病菌屬以鏈格霉菌和鐮刀霉菌為主，臨床上根據(jù)潰瘍類型采取抗真菌藥物治療聯(lián)合恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)干預(yù)可取得良好的治療效果。

板栗刺；真菌；角膜潰瘍；抗真菌藥物；手術(shù)干預(yù)

真菌性角膜潰瘍首次報(bào)道于1879年[1]，近年來(lái)該病發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，已成為全球范圍內(nèi)常見的致盲性眼病[2，3]，其發(fā)病多與植物性外傷相關(guān)，曾慶延等[4]對(duì)長(zhǎng)江中下游地區(qū)真菌性角膜炎發(fā)病特征及轉(zhuǎn)歸分析中發(fā)現(xiàn)植物性外傷史高達(dá)46.2%。板栗是我國(guó)特色堅(jiān)果之一，每到收獲季節(jié)因栗苞從高處墜落擊中眼部，硬而尖銳的栗刺刺入角膜后所致真菌感染屢見不鮮，目前我國(guó)對(duì)板栗刺刺傷所致真菌感染的報(bào)道不在少數(shù)，受傷人群分布范圍也很廣泛，但基本以基層醫(yī)院的初步治療為主要研究。本研究對(duì)2011年9月—2013年12月14例板栗刺所致真菌性角膜炎進(jìn)行臨床回顧性分析，系統(tǒng)性評(píng)估其在潰瘍形態(tài)、病原學(xué)及治療上的特點(diǎn)，為臨床治療提供綜合性的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者均為單眼患病，共計(jì)14例14眼，其中男10例，女4例，年齡14～65(43.5±7.2)歲。入院時(shí)病程7～45(15.0±3.5)d。所有患者均有明確板栗刺刺傷史，入院時(shí)均曾在外院治療，其中12例行角膜板栗刺取出，患者均使用過(guò)抗細(xì)菌藥物，5例因抗真菌治療無(wú)效轉(zhuǎn)入我院。入院后所有患者常規(guī)行前節(jié)光學(xué)干涉斷層成像技術(shù)(OCT)、角膜刮片、真菌培養(yǎng)或共聚焦顯微鏡、B型超聲等檢查，入院時(shí)無(wú)眼內(nèi)炎病例。

1.2 臨床分型 根據(jù)患者入院時(shí)潰瘍形態(tài)特征分型，其中上皮型7例：表現(xiàn)為角膜前表面潰瘍?cè)?，潰瘍表面呈苔被樣外觀，部分可見偽足影或衛(wèi)星灶，伴或不伴前房積膿；基質(zhì)膿腫型2例：角膜前表面無(wú)明顯潰瘍或基質(zhì)缺損灶，潰瘍局限于角膜基質(zhì)內(nèi)，部分可見灰白色線狀傷道，傷道口輕度浸潤(rùn)；內(nèi)皮或前房型5例：角膜前表面亦無(wú)明顯潰瘍或基質(zhì)缺損灶，可見明顯內(nèi)皮斑塊伴菌絲向前房?jī)?nèi)生長(zhǎng)，伴或不伴前房積膿。

1.3 治療方法

1.3.1 藥物治療：所有患者入院后均予5%那他霉素滴眼液(Alcon)聯(lián)合0.2%氟康唑滴眼液第1天1次/30 min，第2天1次/1 h，后改1次/2 h；迪可羅眼膠2次/d；氟康唑注射液靜脈滴注，0.2 g/d，首次劑量加倍，一般連用5 d；伊曲康唑0.2 g餐后口服，1次/d，加上術(shù)前用藥不超過(guò)21 d，并監(jiān)測(cè)肝腎功能；阿托品眼膠及非甾體類藥物根據(jù)各型患者前房反應(yīng)決定是否應(yīng)用。

1.3.2 手術(shù)干預(yù)：對(duì)上皮型患者藥物治療3～5 d，患者癥狀無(wú)緩解、潰瘍邊緣無(wú)明顯變清、甚至潰瘍浸潤(rùn)范圍及深度加大者，立即采取潰瘍板層清創(chuàng)術(shù)。術(shù)中需注意自浸潤(rùn)灶邊緣外約1 mm開始剝切潰瘍?cè)睿鍖拥对趯娱g纖維間水平滑動(dòng)以保證創(chuàng)面平整，每次都剝離較薄板層片，通過(guò)角膜點(diǎn)水來(lái)使殘留浸潤(rùn)區(qū)顯現(xiàn)灰白色判斷是否有病灶未清除干凈。對(duì)基質(zhì)膿腫型患者，藥物治療2～3 d，無(wú)效者予0.1 g/L的兩性霉素B(amphotericin B,AMB)注射液做角膜基質(zhì)內(nèi)注射，注射前先用板層刀去除潰瘍前表面部分上皮和基質(zhì)，取材送真菌培養(yǎng)，注射時(shí)采用帶30G針頭的1 ml注射器，距潰瘍?cè)钪車s1.5 mm正常角膜處圍繞潰瘍?cè)钭⑸?～5點(diǎn)，每個(gè)注射點(diǎn)約0.02 ml，注射時(shí)盡量避開瞳孔區(qū)，針頭與角膜面成15°，深達(dá)2/3角膜厚度后即退針，避免穿透后彈力層，注射后可見進(jìn)針處周圍角膜基質(zhì)因水化作用而變白。對(duì)于內(nèi)皮或前房型患者，藥物治療2～3 d，無(wú)效者予眼內(nèi)灌注液(愛爾康公司)沖洗前房，術(shù)中取滲出或膿性物質(zhì)送真菌培養(yǎng)，穿刺口可選擇6點(diǎn)和10點(diǎn)位角膜緣處，以便于操作，對(duì)于部分積膿機(jī)化與下方周邊虹膜粘連較緊或前房?jī)?nèi)滲出與內(nèi)皮粘連較緊者，可利用前房針頭邊分離、邊沖洗，但需注意沖洗針頭不接觸角膜內(nèi)皮、晶體及反復(fù)進(jìn)出穿刺口，沖洗時(shí)不用刻意追求積膿徹底沖洗干凈，完畢后前房?jī)?nèi)注射0.1 g/L的AMB注射液約0.1 ml。所有患者術(shù)中需注意潰瘍?cè)罨騻纼?nèi)有無(wú)板栗刺殘留，如有殘留需行異物取出，并取材再次做真菌培養(yǎng)。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[5，6]治愈：角膜潰瘍愈合，基質(zhì)炎性浸潤(rùn)基本消退，遺留角膜云翳或白斑或血管翳，熒光素染色陰性，前房積膿消失，房水閃輝(-)；有效：自覺(jué)癥狀減輕，角膜潰瘍明顯縮小，前房積膿減少或消失；無(wú)效：癥狀無(wú)緩解，潰瘍面擴(kuò)大或浸潤(rùn)加深，前房積膿無(wú)變化或增多。總有效率=(治愈+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 檢查診斷結(jié)果 14例患者探查中發(fā)現(xiàn)板栗刺殘留2例，并行異物取出。均通過(guò)術(shù)前或術(shù)中角膜刮片、真菌培養(yǎng)、共聚焦顯微鏡等檢查確診，真菌培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性10例(71.4%)，其中鏈格霉菌4例，鐮刀霉菌4例，青霉菌和曲霉菌各1例。

2.2 臨床治療效果 所有患者治療后隨訪≥4個(gè)月。上皮型患者7例均治愈，其中3例單純藥物治療后病灶縮小，未予手術(shù)干預(yù)治愈，4例藥物治療3～5 d后病情無(wú)明顯緩解，及時(shí)予潰瘍清創(chuàng)聯(lián)合抗真菌藥物治療后治愈。基質(zhì)膿腫型患者2例經(jīng)單純抗真菌藥物治療2～3 d，均無(wú)明顯效果，立即聯(lián)合AMB角膜基質(zhì)注射，其中1例經(jīng)1次基質(zhì)注射治療有效，未重復(fù)注射治愈，1例無(wú)效，間隔7 d后行2次注射后治愈，典型病例治療前后比較見圖1。內(nèi)皮型患者5例，單純抗真菌藥物治療2～3 d后，2例病情無(wú)明顯變化，3例前房滲出明顯加重，5例患者均聯(lián)合前房沖洗及AMB前房?jī)?nèi)注射，其中2例經(jīng)1次前房沖洗及AMB注射后治療有效，未重復(fù)手術(shù)治愈(見圖2)，另3例經(jīng)2～3次前房沖洗后2例治愈，1例進(jìn)展致眼內(nèi)炎，玻璃體混濁明顯，患者要求轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行球內(nèi)容物剜除術(shù)而出院。

2.3 并發(fā)癥 術(shù)中均未見嚴(yán)重并發(fā)癥，僅1例前房沖洗患者，在分離下方機(jī)化積膿時(shí)出現(xiàn)少量前房出血；術(shù)后并發(fā)癥主要表現(xiàn)早期眼部疼痛，另外角膜基質(zhì)及前房注射患者中3例術(shù)后出現(xiàn)一過(guò)性高眼壓(25～36 mm Hg)，予口服醋甲唑胺片25 mg，2次/d，48 d后眼壓均恢復(fù)正常，3例出現(xiàn)少許內(nèi)皮皺褶，未予特殊處理，1周后逐步恢復(fù)，1例多次前房沖洗患者進(jìn)展致眼內(nèi)炎，晶體及玻璃體明顯混濁。

3 討 論

板栗是中國(guó)栽培最早的果樹之一，每到板栗收獲季節(jié)，栗苞因敲打或自行從高處墜落，很容易擊中樹下的人眼部，因栗刺兩端一大一小、長(zhǎng)短不一、表面粗糙、尖端硬且銳、易碎易斷等特點(diǎn)，粟刺易穿入深淺層角膜而滯留或部分突入前房，嚴(yán)重者可損傷晶體，甚至進(jìn)入玻璃體腔，且其所致的眼異物數(shù)量多，行異物取出時(shí)，如操作不仔細(xì)，很容易導(dǎo)致異物殘留，同時(shí)由于栗刺是帶菌的植物性異物，角膜受傷后抵抗力下降，易造成真菌感染，但相對(duì)于其他病因所致的角膜真菌感染，由于其獨(dú)特的角膜外傷特點(diǎn)及攜帶菌種的差異，臨床上其所致的真菌性角膜炎潰瘍形態(tài)、病原學(xué)治療及預(yù)后上有很大的區(qū)別。

鐮刀霉菌、曲霉菌及鏈格霉菌一直是我國(guó)真菌性角膜炎前3位的致病菌種[7]，而本研究病原學(xué)結(jié)果顯示板栗刺所致的真菌感染主要為鏈格霉菌及鐮刀霉菌，這與板栗枝、葉、花及蓬上所攜帶的菌種基本一致[8]，由于鏈格霉菌屬暗色真菌菌屬，致病力相對(duì)較弱。鐮刀霉菌為水平生長(zhǎng)方式，2種菌屬所致的上皮型潰瘍多局限在淺中層角膜基質(zhì)，抗真菌藥物易于穿透，采用那他霉素+氟康唑+伊曲康唑三聯(lián)抗真菌治療聯(lián)合板層清創(chuàng)術(shù)取得良好的效果。然而在本研究中，上皮型患者比例僅占50.0%(7/14),基質(zhì)型及內(nèi)皮型分別占14.3%(2/14)和35.7%(5/14),對(duì)后2型患者，角膜前部基質(zhì)基本正常，由于角膜上皮對(duì)極性藥物分子的屏障作用，那他霉素角膜穿透性不佳，常規(guī)的局部用藥很難達(dá)到病灶內(nèi)有效治療濃度，氟康唑雖水溶性好，穿透性較強(qiáng)，但對(duì)大部分鐮刀霉菌不敏感，本研究觀察發(fā)現(xiàn)常規(guī)那他霉素+氟康唑+伊曲康唑三聯(lián)抗真菌藥物治療基本無(wú)效。AMB是一種古老的廣譜抗真菌藥物，可阻止鐮孢菌生長(zhǎng)與芽孢萌發(fā)，對(duì)念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌屬及鐮胞菌屬均有效，體外研究顯示AMB對(duì)念珠菌屬的最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration，MIC)最低，MIC90為0.5 mg/L，對(duì)鐮胞菌屬及煙曲霉菌的MIC90分別為2.0 mg/L，對(duì)黃曲霉菌的MIC90為4.0 mg/ L[9],但由于其不溶于水，角膜穿透性差，不能透過(guò)血—眼屏障，局部刺激性和細(xì)胞毒性大，全身應(yīng)用不良反應(yīng)嚴(yán)重，其在眼科中的應(yīng)用早期主要為玻璃體腔或前房注射治療真菌性眼內(nèi)炎。1997年Ritterband等[10]首次報(bào)道將其前房?jī)?nèi)注射治療真菌性角膜炎，近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床研究顯示，兩性霉素B基質(zhì)注射或前房注射在治療頑固性真菌性角膜炎中取得良好的效果[11，12]。因角膜基質(zhì)和前房?jī)?nèi)注射直接將藥液送達(dá)病變角膜組織和前房，并可長(zhǎng)時(shí)間維持有效的治療濃度，體外實(shí)驗(yàn)顯示單次注射后7 d，在角膜和前房?jī)?nèi)AMB藥物質(zhì)量濃度分別達(dá)(52.74±11.50) μg/L和(48.20±15.90)μg/L，超過(guò)絕大部分眼部分離真菌體外實(shí)驗(yàn)的治療量[13]，其缺點(diǎn)是作為一種有創(chuàng)性操作，術(shù)中可能并發(fā)角膜穿孔、前房消失、虹膜出血、誤傷晶體等并發(fā)癥，同時(shí)作為一種細(xì)胞毒性較大的藥物，需重視其對(duì)角膜內(nèi)皮及晶體代謝的影響，因此精細(xì)的顯微操作及注射藥物濃度的選擇尤為關(guān)鍵[14，15]。研究顯示5～10 μg的AMB角膜基質(zhì)及前房?jī)?nèi)注射對(duì)角膜上皮、基質(zhì)、內(nèi)皮、虹膜和晶體無(wú)明顯的不良反應(yīng)，當(dāng)劑量增加至15 μg以上時(shí)則可導(dǎo)致角膜水腫、晶體混濁和虹膜炎[16，17]。在本研究中，僅1例治療失敗，術(shù)中均未見嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后并發(fā)癥主要表現(xiàn)為早期眼部疼痛及一過(guò)性高眼壓，手術(shù)前后內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)未觀察， 3例患者術(shù)后早期出現(xiàn)少許內(nèi)皮皺褶，1周后逐步恢復(fù)，1例多次前房沖洗和注射后無(wú)效患者出現(xiàn)晶體明顯混濁，考慮由于手術(shù)操作和前房?jī)?nèi)炎性反應(yīng)聯(lián)合作用所致。

綜上所述，板栗刺所致真菌性角膜炎在潰瘍形態(tài)上有多樣化的特點(diǎn)，致病菌屬以鏈格霉菌和鐮刀霉菌為主，臨床上根據(jù)潰瘍類型采取抗真菌藥物治療聯(lián)合恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)干預(yù)多能取得良好的治療效果。由于基層醫(yī)院是本病治療的一線單位，大樣本的臨床研究可為此類病因所致真菌角膜潰瘍?cè)谛螒B(tài)和致病菌屬上提供更可靠的依據(jù)。

1 Leber T.Keratomycosis aspergillina als Ursache von Hypopyonkeratitis[J].Graefes Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology,1879,25(2):285-301.

2 謝立信.感染性角膜病病原學(xué)診斷中存在的問(wèn)題及對(duì)策[J].眼科,2010,19(3):145-147.

3 Gower EW,Keay LJ,Oechsler RA,et al.Trends in fungal keratitis in the United States, 2001 to 2007[J].Ophthalmology,2010,117(12):2263-2267.

4 曾慶延,牛曉光,吳尚操.長(zhǎng)江中下游地區(qū)真菌性角膜炎發(fā)病特征及轉(zhuǎn)歸分析[J].國(guó)際眼科雜志,2010,10(10):1947-1949.

5 何宏輝.真菌性角膜潰瘍的綜合治療分析[J].臨床眼科雜志,2011,19(2):174-176.

6 Gong H,Gong X.Combined application of 5% natamycin and 0.2% fluconazole for the treatment of fungal keratitis[J].Eye Sci,2013,28(2):84-87.

7 鹿秀海,高彥,張莉,等.真菌性角膜炎334例的病原學(xué)分析[J].中華眼科雜志,2013,49(1):12-15.

8 王海霞,劉正坪,朱曉清,等.板栗貯藏期致腐病原真菌種類鑒定及其侵染特性[J].北京農(nóng)學(xué)院學(xué)報(bào),2006,21(4):33-36.

9 Xie L,Zhai H,Zhao J,et al.Antifungal susceptibility for common pathogens of fungal keratitis in Shandong Province, China[J].Am J Ophthalmol,2008,146(2):260-265.

10 Ritterband DC,Shah M,Seedor JA.Colletotrichum graminicola: a new corneal pathogen[J].Cornea,1997,16(3):362-364.

11 Garcia-Valenzuela E,Song CD.Intracorneal injection of amphothericin B for recurrent fungal keratitis and endophthalmitis[J].Arch Ophthalmol,2005,123(12):1721-1723.

12 曾慶延,蔣華,吳尚操,等.兩性霉素B角膜基質(zhì)和前房?jī)?nèi)注射治療真菌性角膜膿腫[J].眼科新進(jìn)展,2012,32(4):365-368.

13 瞿玲輝,李良毛,謝漢平,等.兩性霉素B經(jīng)三種途徑給藥后在角膜和房水中藥物濃度的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志,2011,29(8):676-680.

14 趙長(zhǎng)龍.結(jié)膜移蓋聯(lián)合藥物治療真菌性角膜炎的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2013，3(3):191-192.

15 滿子惠，楊燕寧，邢怡橋，等.角膜潰瘍清創(chuàng)聯(lián)合抗真菌治療真菌性角膜炎[J].臨床誤診誤治，2013，26(2)：87-89.

16 Shao Y,Yu Y,Pei CG,et al.Therapeutic efficacy of intracameral amphotericin B injection for 60 patients with keratomycosis[J].Int J Ophthalmol,2010,3(3):257-260.

17 瞿玲輝,謝漢平,李良毛,等.兔眼角膜基質(zhì)內(nèi)注射兩性霉素B的安全性評(píng)價(jià)[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2009,31(6):530-534.

Theclinicalanalysisof14casesoffungalkeratitiscausedbyChinesechestnutthorns

CHENGJinkui,YANGYanning,YUANJing,WANShanshan,ZHAOWei.

TheOphthalmologyCenter,RenminHospitalofWuhanUniversity,HubeiProvince,Wuhan430060,China

YANGYanning,E-mail:ophyyn@163.com

ObjectiveTo explore the features and treatment of ulcer morphological, pathogenic bacteria of fungal keratitis which is caused by chestnut.MethodsFrom 2011 September to 2013 December, retrospective analysis clinical data of 14 cases (14 eyes) of fungal keratitis which were caused by chestnut, according to the ulcer morphology, they were classified as epithelial type, matrix abscess type, endothelial or anterior chamber type; using of fungal culture to obtain etiological results, and according to the type of the ulcer, natamycin + itraconazole + fluconazole antifungal drug therapy combined with ulcer combined lamellar debridement, amphotericin B intrastromal injection, balanced salt solution for irrigation of anterior chamber and amphotericin B anterior chamber injection operation intervention were performed, and observe the therapeutic effect and prognosis.ResultsAmong the 14 patients, 10 cases with fungal culture positive results, Alternaria fungi and Fusarium sp. were found in 4 cases separately, Penicillium and Aspergillus were in 1 case separately; ulcer types: epithelial type in 7 cases, 2 cases of stromal abscess type, 5 cases of endothelial or epithelial type on the anterior chamber; antifungal drug was sensitive for epithelial type, combined with plate layer ulcer debridement treatment, efficiency was 100% (7/7); for stromal abscess type, endothelial or anterior chamber type, simple triple antifungal treatment is ineffective, the effective rate was 85.7% (6/7) in the treatment of B matrix injection or anterior chamber irrigation and amphotericin B after anterior chamber injection combined with amphotericin. All 14 cases showed no severe complications.ConclusionThe fungal keratitis caused by Chinese chestnut thorns have diversity in ulcers formation; alternaria and fusarium are the main pathogens; on the basis of clinical types of ulcer to take operation and combined with appropriate antifungal treatment can achieve good therapeutic effect.

Chestnut; Fungal; Corneal ulcer; Antifungal drugs; Operation intervention

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院眼科中心

楊燕寧，E-mail:ophyyn@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.08.017

2014-05-04)