急性髓系白血病的預后相關分子標志18例研究

遼寧省阜新市阜礦集團中醫院(123003)栗 杰

1 臨床資料

我科從2009年開始了臨床標本收集及患者隨訪追蹤工作，對急性髓系白血病(AML)患者進行了回顧性研究。截止到2013年12月，共收集了18例AML患者，除了常規的骨髓形態學、流式細胞學、染色體及融合基因檢測外，我們還開展并建立了穩定的基因突變篩查體系。常規篩查的突變包括NPM1、FLT3-ITD、C-KIT、CEBPa、MLL等。

2 結果

NPM1突變是AML中常見的突變類型，其突變多位于12號外顯子，其中4個堿基的插入突變最為常見。NPM1突變的患者具有年齡較大、初發時白細胞數較高，CD34表達低等特點。除FLT3-ITD外，NPM1與其他遺傳學異常同時出現的情況較少見。多個臨床研究都已證明，在正常核型的AML中，不伴有FLT3-ITD的單一NPM1突變患者與其他患者相比具有較高的CR率和較長的生存期，是獨立的良好預后因素。我科收治的18例AML患者中NPM1突變檢出3例(檢出率為17%)，低于國內外報道的比例，主要集中于M1～M5。

FLT3-ITD在AML中的發生率大約在20%～25%，為插入突變，插入位點位于編碼蛋白膜旁區域的14、15號外顯子。多個大樣本的臨床研究均發現攜帶FLT3-ITD突變的CN-AML患者對化療反應不佳，即使緩解后其復發率也較高，生存期短，是獨立的預后不良因素。我科的18例AML患者中FLT3-ITD的檢出3例(檢出率為17%)，同樣也集中于M1～M5。

C-KIT基因突變主要集中于CBF-AML患者，在其他類型AML中較少見。C-KIT基因突變在CBFAML中主要累及8號和17號外顯子，分別編碼CKIT蛋白的胞外段和酪氨酸激酶結構域，其中17號外顯子的D816V突變是最常見的類型。C-KIT基因突變造成酪氨酸激酶的持續活化，并引起下游通路激活，對于CBF-AML的預后具有不良影響。我科的18例AML患者中有2例C-KIT(檢出率為11%)。

CEBPa基因突變可見于約10%左右的CNAML。CEBPa基因突變的類型有兩種，一種是位于N-端的截短突變;另一種是位于C-端亮氨酸拉鏈區的框內突變。而根據突變的數量，又可以分為單突變和雙突變。早期的研究認為單CEBPa基因突變的AML患者其CR率與野生型無明顯區別，但具有較長的生存期和較低的復發率。最近的研究則認為，只有在不合并FLT3-ITD的正常核型患者中，且CEBPa基因突變為雙突變的患者，才會獲得較好的預后。我科的18例AML患者中CEBPa基因突變2例(檢出率為11%)，主要集中在M2型白血病。

MLL基因位于11q23，MLL白血病即指存在于MLL基因相關的染色體重排的特殊白血病類型。MLL白血病可見于任何類型，包括AML、ALL、CML、甚至繼發性白血病。其發生率在所有類型的白血病中約為10%左右。MLL重排涉及的伙伴基因超過100種，其中MLL-AF4、MLL-AF6、MLL-AF9、MLLAF10和MLL-ENL 5種主要的重排方式約占所有MLL白血病的80%左右。MLL白血病往往提示預后不良。MLL基因陽性AML患者采用常規化療療效多不佳，3年生存率不到10%，是預后不良指標。本文18例AML患者中有2例MLL白血病，分別為5個月及9個月死亡。MLL白血病是亟待攻克的白血病亞型。

3 討論

白血病是一類造血干細胞的惡性克隆性疾病，因白血病細胞自我更新增強、增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，而停滯在細胞發育的不停階段。在骨髓和其他造血組織中，白血病細胞大量增生累積，使正常造血受抑制并浸潤其他器官和組織［1］。急性白血病起病急，進展快，一般自然病程僅數周或數月。不同病種的急性白血病在病因、臨床特點、致病機制、細胞形態、免疫表型、遺傳學特征及治療方法和預后等方面存在較大差異［2］。

近年來在白血病的研究中，對白血病進行分層以指導治療并判斷預后的思想已經逐漸為大家所接受。尤其在AML中白血病分層顯得尤為重要。隨著技術的進步，越來越多的與預后相關的指標被發現。其中一些標志被大家公認的具有預后意義后，也會造成對原有的分層做出調整。如比較具代表性的NCCN指南，每個版本都有一些新的內容加入。這些新觀念更多的是集中于分子水平，而受限于實驗條件的不足及患者經濟方面的限制，這方面我院起步較晚，還待于今后不斷提高。

［1］陸再英，鐘南山.內科學［M］.北京:人民出版社，2009:600

［2］張之南，郝玉書，趙永強，等.血液病學［J］.2011，9(2):719