愛爾蘭藥監局對一企業片劑藥品GMP檢查實錄與啟示

王金偉

江蘇省食品藥品監督管理局認證審評中心，南京　210002

愛爾蘭藥監局對一企業片劑藥品GMP檢查實錄與啟示

王金偉

江蘇省食品藥品監督管理局認證審評中心，南京210002

摘要通過詳細描述愛爾蘭藥監局對我省某制藥公司片劑的藥品GMP檢查過程，結合自身檢查工作經驗，分析歐盟GMP檢查的特點和重點，指出我國檢查員與歐盟檢查員的差距，呼吁我國藥品檢查機構應盡快建立專職檢查員隊伍。

關鍵詞歐盟GMP；片劑；認證檢查

2013年，我作為國家局藥品認證管理中心觀察員，參加了愛爾蘭藥監局（以下簡稱IMB）對省內某制藥公司（簡稱A公司）為期3天的片劑藥品GMP現場檢查工作，感觸良深，頗有些體會，現整理成文，供行業同仁參考。

1　檢查概況

A公司生產范圍為小容量注射劑、片劑，片劑在國內注冊的是煙酸占替諾片、甲磺酸二氫麥角堿緩釋片，在歐洲注冊的是氨基葡萄糖硫酸鹽片。

該公司分別于2009年3月和2011年9月通過IMB的首次GMP認證和GMP復認證，本次IMB檢查的范圍為片劑，涉及的品種為500、750、1500 mg規格的氨基葡萄糖硫酸鹽片，檢查的工序為稱量配料、制粒、壓片、包衣。該公司接受外貿公司氨基葡萄糖硫酸鹽片訂單，只負責生產，不負責成品的檢驗。陪同檢查的主要人員有常務副總、質量部經理、生產主管、工程部經理、物流主管、人力資源主管。

檢查組有兩位IMB的檢查員，Dalton是組長，Sexton是組員，檢查的重點是：（1）前次檢查發現缺陷問題的整改情況；（2）稱量配料、制粒、壓片、包衣等工序的生產管理；（3）制粒、壓片、包衣設備確認及清潔驗證；（4）產品質量回顧分析與工藝驗證；（5）變更控制、偏差調查、投訴、糾正措施和預防措施。

檢查歷時3天。

2　檢查過程與內容

2.1第一天

（1）上午首次會議,在互相介紹各自人員后,A公司報告工廠情況，重點說明自上次認證以來的重要變化。檢查組介紹本次審計目的和人員分工：Dalton上次來檢查過，本次主要負責文件方面檢查，如偏差、變更、投訴、返工、驗證、批記錄等；Sexton主要負責生產、檢驗、倉庫、公用系統等現場檢查。

（2）Dalton的檢查內容：①歐洲客戶的質量受權人于2013年1月對該公司進行質量審計的報告；②有關氨基葡萄糖類產品的偏差調查和實施情況；③選取客戶投訴目錄中的代表性投訴，對投訴的產生、問題調查、回復以及糾正措施等進行了審查；④結合返工管理規程，對于澳大利亞治療商品管理局（TGA）審計中提到的返工情況進行了審查；⑤純化水年度質量回顧。

（3）Sexton的檢查內容：①倉庫布局及相關設施；②取樣間布局、設施及人流、物流，詳細詢問了取樣操作、取樣器具清潔等情況；③潔凈區洗衣房狀況，確認清洗沸騰干燥床濾袋的洗衣機是否專用；④稱量間的設施，對稱量順序、稱量工具的使用、稱量物料的管理進行檢查；⑤進入粉碎間，對粉碎機運行參數、除塵措施、設備清潔情況進行檢查。

2.2第二天

（1）Dalton的檢查內容：①客戶投訴及相關處理情況；②變更控制記錄；③共線生產設備的清潔驗證，重點關注清潔參照物、清潔劑、取樣位置、取樣方法、可接受限度和分析方法的驗證；④內部審計程序及實施計劃。

（2）Sexton的檢查內容：①濕法制粒間：對濕法制粒機清潔情況、運行參數進行檢查，現場拆卸了切碎槳檢查；②沸騰干燥間：檢查濾袋專用、設備清潔情況和運行參數；③車間中控室：檢測儀器的使用記錄和維護保養情況；④混合間：檢查設備使用和清潔記錄；⑤壓片間：了解壓片機性能、工作原理、使用情況和故障情況，檢查清潔和維護記錄；⑥包衣間：詢問操作參數和包衣操作控制點；⑦模具間：查看模具及使用記錄，詢問模具檢查使用情況；⑧內包間：查看挑片操作規程、記錄，詢問挑片相關步驟；⑨化驗室：檢查布局、儀器、試劑、試液等，重點檢查高效液相色譜儀等精密儀器使用情況，調取了相關品種的圖譜。

2.3第三天

（1）Dalton檢查氨基葡萄糖硫酸鹽片的工藝驗證報告和年度質量回顧分析報告。

（2）Sexton檢查生產設備（壓片機、沸騰制粒等）預防性維護及維修記錄、設備校驗情況和沸騰制粒設備的確認報告。

（3）Dalton和Sexton整理資料和內部交流。

（4）全體人員末次會議，反饋相關問題，告知企業檢查發現的問題、正式報告的發出時間及證書的有效期等。

3　檢查中發現企業存在的問題

本次檢查未發現嚴重缺陷，發現主要缺陷1項，一般缺陷23項。

3.1主要缺陷情況

出口歐盟市場的氨基葡萄糖硫酸鹽片工藝驗證報告中含量結果有超出趨勢（簡稱超趨）的現象，但理由并不充分：

（1）沒有明確的記錄文件說明超趨是否導致了偏差。

（2）對批記錄審核不夠充分，未將生產過程作為出現超趨結果的一個原因，最后只是根據按同樣的方法把中控素片含量結果進行了積分計算。

（3）未將氨基葡萄糖硫酸鹽片的批量變更作為超趨的一個潛在原因進行評估。

（4）關于壓片機一個計劃內偏差沒有作為含量結果超趨的原因。

3.2一般缺陷情況

（1）關于計劃內偏差，由于45沖壓片機故障而改用49沖壓片機，沒有檢查故障前生產的產品；改用49沖壓片機后，仍使用原批生產記錄，操作者沒有進行相應修改和簽名。

（2）缺少有效的管理機制來跟蹤投訴意見的糾正措施的實施效果。

（3）取樣人員關于取樣工具清潔的培訓效果不佳。

（4）關于清潔驗證方面的缺陷：缺少評估引入新產品后對清潔驗證影響的制度;煙酸占替諾片清潔驗證中關于取樣方法的回收率，缺少在不銹鋼和玻璃上取樣的數據。

（5）流化床設備安裝確認中缺少管道、儀表流程圖和設備連接部位的材質證明。

（6）流化床設備存在的問題：物料容器下面有一些黑色顆粒，密封墊有損壞現象；物料容器有一段篩網有損壞，物料觀察口玻璃有刮痕和凹痕。

（7）49沖壓片機加料斗的焊接處不光滑。

（8）計量管理方面存在的缺陷：壓片機壓力控制裝置沒有送計量所校驗，只有企業內部的校驗檢查，但是沒有充足的標準；計量記錄保存方式不當，不便于識別與特定項目相關的設備。

（9）設備操作人在濕法制粒機清潔結束后要將葉輪取下，但是在該設備清潔sop里缺少相關拆卸和安裝方法的描述。

（10）45沖壓片機故障進行了維修，但設備日志缺少相關記錄。

（11）壓片機的模具臺賬中，缺少標識該組模具唯一的序列號。

（12）高速壓片機維護保養標準操作程序中，關于職責方面的內容翻譯有誤。

（13）物料接收情況檢查時發現的合格供應商清單存在問題：某直供乳糖的生產地址與標簽上不一致；某物料只有中國的供應商地址，缺少生產商的生產地址；某預膠化淀粉的生產商和供應商標明是同一家，實際并不是一家。

（14）倉庫里一袋乳糖封口不符合要求，只用一根繩子綁著袋子的中上部，但捆綁處上部的口袋內口就有可能暴露在空氣中，存在污染風險。

（15）氨基葡萄糖硫酸鹽片外桶標簽寫著“在適宜的環境儲存”，但沒有明確是什么環境。

（16）關于桶裝氨基葡萄糖硫酸鹽片的有效保存時間沒有進行確認。

（17）缺少挑片前對接收質量限檢查失敗時要進行調查的制度。

（18）對金屬探測儀檢查的剔除的廢品，缺少制度規定，當到達什么程度時要進行調查。

（19）一個盛放用于清洗pH計電極的純化水的塑料瓶沒有標簽。

（20）一些需避光保存的試液未按規定要求保存。

（21）高效液相色譜儀的使用日志上缺少一次儀器校驗的記錄。

（22）外貿公司和A公司之間的技術協議存在的問題：技術協議不能反映目前最新的合作狀態，即目前食品填充劑類產品已經停止生產；A公司如果有新產品生產，沒有規定外貿公司應該被通知到，但這可能會影響到為外貿公司生產的歐洲市場產品。

（23）沒有規定對過去發生的投訴進行回顧，以確定以往糾正措施和預防措施的有效性。

4　相關檢查情況

Dalton和Sexton針對各自對GMP的熟悉程度，用了3天的時間采用文件和現場并行的檢查流程，選擇了該公司的倉儲系統、純化水系統、廠房設備、文件管理、驗證與確認、生產管理、質量管理等進行了有重點的檢查，現場檢查未涉及壓縮空氣和空調凈化系統。首次會議后，Dalton用兩天半的時間看軟件，有針對性地抽查了相關記錄和標準操作規程；Sexton用兩天的時間看硬件，用半天的時間有針對性地抽查了相關記錄和標準操作規程。

兩位檢查員的突出特點是業務嫻熟，既能單兵作戰，又能團隊協同，合作意識很強。

以Sexton為例，在檢查包衣間時，該房間為靜態，但Sexton仔細查看了高效包衣機（BGB-350D）設備相關管路的連接并詢問了設備的操作方法之后，有層次地向操作人員詢問了5個問題：①如何設置包衣參數，比如噴頭至片子的距離、角度。②如何控制包衣程序？③如何取樣，何時取樣？④中控的相關項目是哪些？⑤以中控時片子外觀不合格為例，詢問當出現粘片時如何處理？這些問題都顯示了Sexton精良的業務素質。

每天工作結束之前，兩位檢查員會就一些問題做個簡單交流，如果有涉及對方檢查范圍的問題，就會請對方協助。比如當Sexton在檢查濕法制粒機后，針對純化水進入機器的軟管不用時仍固定連接和切碎槳未清潔徹底的情況，請Dalton檢查該設備的清潔SOP和清潔驗證報告。

5　啟示

5.1我國藥品生產企業質量監管狀況良好

本次檢查全面真實地反映了企業片劑質控管理情況。兩位檢查員與A公司的從事生產和質量管理的相關人員進行了很好的溝通，提出的問題均得到了明確的答復，對企業的生產和質量管理情況予以肯定。

5.2檢查的特點

（1）注重質量管理體系的檢查。對質量風險管理、產品年度質量回顧分析、偏差處理、超標管理、變更控制、糾正措施和預防措施、投訴、產品放行等方面進行詳細的檢查。

（2）注重數據的支撐。如流化床的溫度顯示裝置、壓片機壓力控制系統的校驗等都要求有相應的標準和充分的數據。

（3）強調設備選型應易于操作和清洗。

（4）檢查員在現場檢查時，凡是認為有問題的地方均列為缺陷，不需注明缺陷對應的條款編號，自由裁量權很大，體現出了很高的理論水平和對具體問題的把握能力。

5.3對監督檢查工作的參考建議

（1）應盡快建立一支業務精良的專職檢查員隊伍。歐盟各成員國均有專職檢查員[1]，但我國從國家層面上缺少專職的檢查員隊伍，檢查員大多為兼職，故存在不專業和因地區差異導致檢查標準不統一的情況。雖然我國已經參照歐盟GMP制定了2010版GMP，但若想保證2010版GMP實施工作質量和人民群眾用藥安全有效，我國藥品監管部門應在完善2010版GMP配套規章制度的同時，還應盡快建立專職檢查員隊伍。

（2）建立彼此互信的獨立檢查或者配合檢查模式。目前現場檢查模式存在兩個問題：一是部分檢查組采取了分組的檢查方式，但是互相的不了解導致了配合不默契，存在重復檢查的現象；二是多數檢查組現場檢查時一起從頭看到尾，缺少分工合作,浪費了寶貴的檢查時間。

通過此次檢查，深感我國和歐盟在檢查員隊伍建設和檢查模式上存在著較大的差距，我國應借鑒歐盟的先進經驗,盡快建立一支擁有精良業務和團隊意識強的專職檢查員隊伍，同時改變現有檢查模式，確保又好又快地實施2010版GMP，提高我國醫藥產品質量。

參考文獻

[1] 國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.歐盟藥品GMP指南[M].北京：中國醫藥科技出版社，2008.

中圖分類號R95

文獻標志碼A

文章編號1673-7806（2014）05-479-03

作者簡介王金偉，男，主管中藥師E-mail:13951882291@139.com

收稿日期2014-03-03修回日期2014-03-24