華法林聯用替卡西林鈉克拉維酸鉀致PT-INR升高1例

孫金紅，劉俊

1南京市浦口區永寧鎮衛生院，南京　210032；2皖南醫學院弋磯山醫院藥劑科，蕪湖　241001

華法林聯用替卡西林鈉克拉維酸鉀致PT-INR升高1例

孫金紅1，劉俊2*

1南京市浦口區永寧鎮衛生院，南京210032；2皖南醫學院弋磯山醫院藥劑科，蕪湖241001

關鍵詞華法林；替卡西林鈉克拉維酸鉀；凝血酶原時間；國際標準化比值；藥物相互作用

1　病例資料

患者，女，60歲，身高158 cm，體重53 kg，因反復胸悶心悸10余年、加重3天，于2013年10月7日入住皖南醫學院弋磯山醫院胸心外科?；颊呒韧酗L濕性心臟瓣膜病和陣發性心房顫動病史，服用呋塞米、螺內酯、卡維地洛和華法林。華法林給予3.125 mg，qd，國際標準化比值（INR）維持在1.98～2.02。否認冠心病、糖尿病、高血壓及肝病史；否認藥物、食物及其他過敏史。

入院體格檢查：體溫（T）36.2℃，脈搏（P）118次/min，呼吸（R）18次/min，血壓（BP）118/72 mmHg。兩肺呼吸音清，未聞及干濕性羅音，心尖搏動位于第5肋間左鎖骨中線外0.5 cm，心率（HR）56次/ min，律不齊，肺動脈瓣聽診區第2心音亢進，心尖部可聞及3/6級隆隆樣舒張期雜音，以左側臥位時明顯，三尖瓣區可聞及4/6級收縮期雜音，未聞及額外心音及心包摩擦音，雙下肢輕度水腫。實驗室檢查：外周血白細胞計數6.4×109/L，中性粒細胞（NEUT）0.66，血小板計數（PLT）107×109/L；凝血酶原時間（PT）21.9 s，INR 1.94；肝腎功能檢查未見明顯異常。心臟彩色多普勒超聲檢查：風濕性心臟病，二尖瓣中度狹窄伴輕度關閉不全，主動脈瓣輕度狹窄伴重度關閉不全，肺動脈壓偏高并三尖瓣輕度反流，肺動脈瓣輕度反流，左房擴大，左室收縮功能正常。基因檢測：細胞色素P4502C9*3（CYP2C9*3）AA型、維生素K環氧化物還原酶復合體亞單位1-1639G/A（VKORC1-1639G/A）AA型，依據美國食品與藥品管理局（FDA）推薦的華法林初始劑量和國際華法林藥物基因組學聯合會（IWPC）建立的華法林維持劑量預測公式[1]，推薦華法林初始劑量3～4 mg· d-1，維持劑量2.62 mg·d-1。診斷：（1）風濕性心臟病二尖瓣狹窄，主動脈瓣輕度狹窄伴重度關閉不全；（2）心律失常，陣發性心房顫動；（3）心功能Ⅲ級。

入院后停用華法林和卡維地洛，繼續服用呋塞米、螺內酯和氯化鉀，并完善術前常規檢查。第11天，患者在全麻和體外循環下行二尖瓣及主動脈瓣機械瓣膜置換術和三尖瓣成形術。術后給予頭孢呋辛鈉抗感染；卡絡磺鈉和血凝酶止血；泮托拉唑保護胃黏膜；復方甘草酸苷預防肝功能損害；心臟極化液營養心肌。第12天，患者進食，繼續服用呋塞米、螺內酯和氯化鉀，并停用卡絡磺鈉、血凝酶、泮托拉唑和復方甘草酸苷。第14天，患者拔除胸腔及縱膈引流管，復查WBC 9.9×109/L，NEUT 0.72，停用頭孢呋辛鈉和心臟極化液，并給予華法林（3.125 mg，qd）抗凝治療。第17天，復查PT 15.6 s，INR 1.28，華法林調整至3.125 mg和2.5 mg交替服用。第19天，PT 17.9 s，INR 1.43，華法林維持3.125 mg和2.5 mg交替服用。第22天，患者手術切口紅腫伴大量液體滲出，查WBC 13.3×109/L，NEUT 0.79，給予替卡西林鈉克拉維酸鉀抗感染，復查PT 20.6 s，INR 1.88，華法林治療同前。第26天，查PT 53.3 s，INR 3.55，停用華法林。第27天，復查PT 31.8 s，INR 2.31，華法林給予2.5 mg，qd。第28天，患者手術切口未見明顯紅腫及液體滲出，復查WBC 6.8× 109/L，NEUT 0.65，停用替卡西林鈉克拉維酸鉀，華法林維持2.5 mg，qd。第30天，復查PT 16.8 s，INR 1.36，華法林繼續調整為3.125 mg和2.5 mg交替服用。第33天和第36天，分別查PT/INR：24.1 s/1.83和31.0 s/2.26，華法林維持3.125 mg和2.5 mg交替服用。第39天，患者一般情況可，給予出院，出院交待華法林仍維持3.125 mg和2.5 mg交替服用。出院后第7天，復查PT/INR為26.5 s/2.06。兩項指標均是正常值。

2　討論

本案例中，患者既往華法林服用3.125 mg·d-1，INR維持在1.98～2.02，依據患者基因型預測華法林維持劑量為2.62 mg·d-1，且患者3.125 mg和2.5 mg交替服用后，多次查INR均在目標范圍內，遂考慮該患者華法林適宜的給藥方案為3.125 mg和2.5 mg交替服用。但該患者在華法林3.125 mg和2.5 mg交替服用并加用替卡西林鈉克拉維酸鉀后，INR由1.88迅速上升至3.55。停用替卡西林鈉克拉維酸鉀，并恢復華法林3.125 mg和2.5 mg交替服用后，3次復查INR均在抗凝目標強度。替卡西林鈉克拉維酸鉀的使用與患者INR升高存在時間關聯性，且患者聯用的呋塞米、螺內酯、氯化鉀中，除了螺內酯可能會減弱華法林抗凝作用外，其余對華法林影響均較小，且呋塞米和螺內酯入院前長期服用，未見INR異常升高。因此，考慮INR升高與替卡西林鈉克拉維酸鉀有關。

華法林是香豆素類口服抗凝血藥，主要是通過干擾肝臟合成維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，從而抑制血液凝固。華法林抗凝血作用除了與患者遺傳多態性有關外，還受到疾病、食物及藥物等的影響，其中藥物相互作用對華法林療效的影響受到臨床的關注。關于抗菌藥物與華法林聯用導致華法林抗凝作用增強的研究和個案報道多見于氟喹諾酮類、頭孢菌素類、大環內酯類及三唑類抗真菌藥等[2-5]。青霉素類對華法林作用的影響也僅見于一些耐酶青霉素，如氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林等[6]?！度A法林抗凝治療的中國專家共識》中列出了阿莫西林鈉克拉維酸鉀可能增強華法林抗凝作用[7]，而替卡西林鈉克拉維酸鉀增強華法林作用的案例報道較少。其作用機制尚不明確，可能與其抑制腸道細菌的生長，阻斷維生素K的合成，導致凝血因子減少有關。聯合使用抗菌藥物可能使得患者在接受華法林抗凝治療時面臨著出血的風險。文獻報道，頭孢菌素類可使華法林所致出血風險增加2.45倍，青霉素類為1.92倍，大環內酯類為1.86倍，氟喹諾酮類為1.69倍[8]。

本案例中，患者雖未引起出血等不良事件的發生，但INR升高可增加患者潛在的出血風險。因此，提醒臨床醫生在聯合使用華法林和抗菌藥物時，應盡量選擇對華法林抗凝作用沒有影響或影響較弱的藥物，及時調整華法林給藥劑量，并密切監測PTINR，從而降低患者因華法林抗凝過量導致出血的風險。

參考文獻

[1] The International Warfarin Pha rmacogenetics Consortium.Estimation of the Warfarin Dose with Clinical and Pharmacogenetic Date[J].N Engl Med,2009,360 (8):753-64.

[2] 鄭策，李錦，毛璐，等.藥物相互作用致華法林抗凝作用增強引起出血的案例分析[J].中國藥物應用與監測，2011，8（6）：356-8.

[3] 孫云川，王昕，秦明照，等.藥物相互作用致心房顫動患者INR異常升高的病例分析及文獻復習[J].臨床藥物治療雜志，2013，11（3）：48-50.

[4] 王榮華，李彩霞，張小燕.華法林與大劑量克拉霉素同服致嚴重鼻出血1例[J].臨床合理用藥，2011，4（1A）：72.

[5] 張海英，劉一，李玉珍.華法林與氟康唑聯合應用致國際標準化比值升高[J].藥物不良反應雜志，2011，13（2）：120-1.

[6] Marusic S,Gojo-Tomic,Bacic-Vrca V,et al.Enhanced anticoagulant effect of warfarin in a patient treated with cloxacillin[J].Int J Clin Pharmacol Ther,2012,50(6): 431-3.

[7] 中華醫學會心血管病學分會，中國老年學學會心腦血管病專業委員會.華法林抗凝治療的中國專家共識[J].中華內科雜志，2013，52（1）：76-82.

[8] Baillargeon J,Holmes HM,Lin Y,et al.Concurrent use of warfarin and antibiotics and the risk of bleeding in older adults[J].AmJ Med,2012,125(2):183-9.

中圖分類號R969.3

文獻標志碼A

文章編號1673-7806（2014）05-471-02

作者簡介孫金紅，男，主管藥師，研究方向：醫院藥學。

*通訊作者劉俊，男，主管藥師，研究方向：臨床藥學。E-mail:xiaoyu234561@sina.com

收稿日期2014-02-21修回日期2014-03-10